Troriluzol lub Placebo Plus Ipi Plus Nivo w Mel Brain Mets

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka. Uwzględniono wszystkie podtypy czerniaka, z wyjątkiem czerniaka oka.
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę w mózgu (śródmiąższowe przerzuty do mózgu), zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć za pomocą rezonansu magnetycznego w co najmniej jednym wymiarze jako ≥ 5 mm i ≤ 3 cm w najdłuższej średnicy. Patrz rozdział 11 (Pomiar efektu) w celu oceny mierzalnej choroby. Mierzalna choroba w przedziale zewnątrzczaszkowym (ciało) nie jest wymagana. Mierzalne zmiany mogły nie być wcześniej leczone radioterapią. Wcześniejsza radioterapia stereotaktyczna lub SRT (np. GammaKnife, CyberKnife) jest dozwolone w przypadku zmian innych niż zmiany wybrane jako mierzalne zmiany docelowe. Dopuszczalna jest wcześniejsza kraniotomia z resekcją przerzutów do mózgu.
• Uczestnicy musieli otrzymać wcześniej systemowe leczenie terapią anty-PD-1 (np. pembrolizumab lub niwolumab) w dowolnej konfiguracji (neoadiuwantowe, adjuwantowe lub przerzutowe). Dozwolona jest wcześniejsza monoterapia anty-CTLA-4 (np. ipilimumab). Wcześniejsza terapia celowana (np. inhibitory BRAF, inhibitory MEK) są dozwolone.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania troriluzolu u uczestników w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/ml
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub w przypadku choroby Gilberta ≤ 3 x GGN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × GGN w placówce
• Do tego badania kwalifikują się uczestnicy zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
• W przypadku uczestników z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. W przypadku uczestników z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Uczestnicy ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub wyższą.
• Wpływ troriluzolu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ ipilimumab należy do kategorii ciąży C, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) przed włączeniem do badania przez cały czas trwania badania uczestnictwa i 4 miesiące po zakończeniu przyjmowania wszystkich badanych leków. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu przyjmowania wszystkich badanych leków.
• Zdolność do połykania tabletek.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Oczny podtyp czerniaka.
• Cytologicznie potwierdzone przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub przekonujące dowody obrazowe rozprzestrzeniania się opon mózgowo-rdzeniowych.
• Wcześniejsza radioterapia całego mózgu (WBRT).
• Wcześniejsza terapia skojarzona z jednoczesnym ipilimumabem (3 mg/kg IV) + niwolumabem (1 mg/kg IV) w ciągu 24 miesięcy przed datą rejestracji.
• Uczestnicy, którzy przeszli terapię systemową (immunoterapię, chemioterapię lub terapię celowaną), radioterapię lub poważną operację w ciągu 3 tygodni przed datą rejestracji.
• Uczestnicy, którzy wymagają natychmiastowego leczenia miejscowego (resekcja chirurgiczna lub radiochirurgia) przerzutów do mózgu z powodu objawów neurologicznych lub przerzutów do mózgu zlokalizowanych we wrażliwych obszarach mózgu wymagających natychmiastowego leczenia miejscowego.
• Uczestnicy, którzy wymagali ogólnoustrojowych sterydów w celu opanowania objawów neurologicznych (drgawki, obrzęk mózgu, silny ból głowy, nudności/wymioty itp.) w ciągu 1 tygodnia przed datą rejestracji.
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki na raka lub chorobę neurologiczną.
• Skrajna klaustrofobia, która przeszkadzałaby w wykonywaniu rezonansu magnetycznego mózgu lub ciężka alergia na kontrast gadolinowy.
• Wystąpienie ciężkich lub zagrażających życiu reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do troriluzolu, riluzuolu, ipilimumabu lub niwolumabu.
• Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, który w opinii prowadzącego badanie jest konkurencyjną przyczyną zgonu (rokowanie < 6 miesięcy).
• Pacjenci po przeszczepieniu narządu miąższowego lub allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego w wywiadzie.
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub jakikolwiek inny stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (>10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 3 tygodni od rejestracji.
• Historia zdarzenia niepożądanego o podłożu immunologicznym stopnia 4, związanego z wcześniejszym leczeniem raka (z wyjątkiem bezobjawowego zwiększenia aktywności amylazy lub lipazy w surowicy).
• Historia zdarzenia niepożądanego o podłożu immunologicznym z wcześniejszego leczenia immunoterapią przeciwnowotworową, które nie uległo poprawie do stopnia 0-1 (z wyjątkiem pacjentów z utrzymującą się niewydolnością tarczycy, nadnerczy lub gonad wymagających dalszego leczenia, bielactwem lub bezobjawowym zwiększeniem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy) ).
• Uczestnicy przyjmujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami enzymu wątrobowego Cytochrom P-450 CYP1A2, w tym fluwoksamina, cymetydyna, amiodaron, efawirenz, fluorochinolony (w tym cyprofloksacyna i lewofloksacyna), fluwoksamina, furafyllina, interferon, metoksalen, mibefradyl lub tiklopidyna . Leki te należy odstawić co najmniej 7 dni przed rejestracją.
• Uczestnicy z niekontrolowaną współistniejącą chorobą.
• Uczestnicy z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ troriluzolu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany, a ipilimumab należy do kategorii ciąży