Troriluzolo o Placebo Plus Ipi Plus Nivo in Mel Brain Mets

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un melanoma confermato istologicamente o citologicamente. Sono inclusi tutti i sottotipi di melanoma, ad eccezione del melanoma oculare.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile nel cervello (metastasi cerebrali intraparenchimali), definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata mediante risonanza magnetica in almeno una dimensione come ≥5 mm e ≤ 3 cm di diametro più lungo. Vedere la Sezione 11 (Misurazione dell'effetto) per la valutazione della malattia misurabile. Non è richiesta una malattia misurabile nel compartimento extracranico (corpo). Le lesioni misurabili potrebbero non aver ricevuto un precedente trattamento con radioterapia. Precedente radioterapia stereotassica o SRT (ad es. GammaKnife, CyberKnife) è consentito per lesioni diverse da quelle selezionate come lesioni target misurabili. È consentita una precedente craniotomia con resezione delle metastasi cerebrali.
• I partecipanti devono aver ricevuto un precedente trattamento sistemico con terapia anti-PD-1 (ad es. pembrolizumab o nivolumab) in qualsiasi contesto (neoadiuvante, adiuvante o metastatico). È consentita una precedente monoterapia anti-CTLA-4 (ad es. ipilimumab). Una precedente terapia mirata (ad es. inibitori BRAF, inibitori MEK) è consentito.
• Età ≥18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso del troriluzolo nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status ECOG 0 o 1 (vedi Appendice A).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN), o nel caso della malattia di Gilbert ≤ 3 volte ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN istituzionale
• I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• Gli effetti del troriluzolo sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché ipilimumab è una gravidanza di categoria C, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza dai rapporti eterosessuali) prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio partecipazione e 4 mesi dopo il completamento di tutti i farmaci in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento di tutti i farmaci in studio.
• Capacità di ingoiare pillole.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Sottotipo oculare di melanoma.
• Metastasi leptomeningee confermate citologicamente o convincenti prove di imaging di diffusione leptomeningea.
• Precedente radioterapia dell'intero cervello (WBRT).
• Precedente terapia di combinazione con ipilimumab concomitante (3 mg/kg EV) + nivolumab (1 mg/kg EV) nei 24 mesi precedenti la data di registrazione.
• - Partecipanti che hanno ricevuto terapia sistemica (immunoterapia, chemioterapia o terapia mirata), radioterapia o chirurgia maggiore entro 3 settimane prima della data di registrazione.
• - Partecipanti che richiedono un trattamento locale immediato (resezione chirurgica o radiochirurgia) di metastasi cerebrali dovute a sintomi neurologici o metastasi cerebrali localizzate in aree sensibili del cervello che richiedono un trattamento locale immediato.
• - Partecipanti che hanno richiesto steroidi sistemici per gestire i sintomi neurologici (convulsioni, edema cerebrale, forte mal di testa, nausea/vomito, ecc.) entro 1 settimana prima della data di registrazione.
• - Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali per cancro o malattie neurologiche.
• Claustrofobia estrema che interferirebbe con l'esecuzione di risonanza magnetica cerebrale o grave allergia al mezzo di contrasto al gadolinio.
• Anamnesi di reazioni allergiche gravi o pericolose per la vita attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a troriluzolo, riluzuolo, ipilimumab o nivolumab.
• Secondo tumore maligno primario che è una causa di morte concorrente secondo l'opinione dello sperimentatore curante (prognosi <6 mesi).
• Pazienti con una storia di trapianto di organi solidi o trapianto allogenico di midollo osseo.
• - Malattia autoimmune attiva o qualsiasi altra condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori sistemici entro 3 settimane dalla registrazione.
• - Anamnesi di evento avverso immuno-correlato di grado 4 da precedente trattamento del cancro (ad eccezione dell'aumento asintomatico dell'amilasi o della lipasi sierica).
• Storia di eventi avversi immuno-correlati da precedente trattamento immunoterapico antitumorale che non è migliorato al grado 0-1 (ad eccezione dei pazienti con insufficienza tiroidea, surrenalica o gonadica in corso che richiedono un trattamento medico continuato, vitiligine o aumento asintomatico dell'amilasi o della lipasi sierica) ).
• Partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori dell'enzima epatico Citocromo P-450 CYP1A2, inclusi fluvoxamina, cimetidina, amiodarone, efavirenz, fluorochinoloni (inclusi ciprofloxacina e levofloxacina), fluvoxamina, furafillina, interferone, metoxsalene, mibefradil o ticlopidina . Questi farmaci devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della registrazione.
• Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata.
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Le donne incinte e che allattano (che allattano) sono escluse da questo studio perché gli effetti del troriluzolo sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti e perché ipilimumab rientra nella categoria della gravidanza