Troriluzol nebo Placebo Plus Ipi Plus Nivo v Mel Brain Mets

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený melanom. Jsou zahrnuty všechny podtypy melanomu, kromě očního melanomu.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění mozku (intraparenchymální mozkové metastázy), definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit pomocí MRI alespoň v jednom rozměru, jako je ≥5 mm a ≤ 3 cm v nejdelším průměru. Viz část 11 (Měření účinku) pro vyhodnocení měřitelného onemocnění. Není nutné měřitelné onemocnění v extrakraniálním kompartmentu (těle). Měřitelné léze nemusely být dříve léčeny radiační terapií. Předchozí stereotaktická radiační terapie nebo SRT (např. GammaKnife, CyberKnife) je povolen pro léze jiné než léze vybrané jako měřitelné cílové léze. Předchozí kraniotomie s resekcí mozkových metastáz je povolena.
• Účastníci musí mít předchozí systémovou léčbu anti-PD-1 terapií (např. pembrolizumab nebo nivolumab) v jakémkoli nastavení (neoadjuvantní, adjuvantní nebo metastatické). Předchozí monoterapie anti-CTLA-4 je povolena (např. ipilimumab). Předcházející cílená terapie (např. inhibitory BRAF, inhibitory MEK) jsou povoleny.
• Věk ≥18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití troriluzolu u účastníků <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (viz Příloha A).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥1 000/mcL
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), nebo v případě Gilbertovy choroby ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institucionální ULN
• Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Účinky troriluzolu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože ipilimumab je těhotenská kategorie C, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence od heterosexuálního styku) před vstupem do studie po dobu trvání studie účast a 4 měsíce po dokončení všech studovaných léků. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení všech studovaných léků.
• Schopnost polykat pilulky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Oční podtyp melanomu.
• Cytologicky potvrzené leptomeningeální metastázy nebo přesvědčivý zobrazovací důkaz leptomeningeálního šíření.
• Předchozí radiační terapie celého mozku (WBRT).
• Předchozí kombinovaná léčba s ipilimumabem (3 mg/kg IV) + nivolumabem (1 mg/kg IV) během 24 měsíců před datem registrace.
• Účastníci, kteří podstoupili systémovou terapii (imunoterapii, chemoterapii nebo cílenou terapii), radioterapii nebo větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před datem registrace.
• Účastníci, kteří vyžadují okamžitou lokální léčbu (chirurgická resekce nebo radiochirurgie) mozkových metastáz kvůli neurologickým symptomům nebo mozkových metastáz lokalizovaných v citlivých oblastech mozku vyžadujících okamžitou lokální léčbu.
• Účastníci, kteří potřebovali systémové steroidy ke zvládnutí neurologických příznaků (záchvaty, edém mozku, silná bolest hlavy, nevolnost/zvracení atd.) do 1 týdne před datem registrace.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky pro rakovinu nebo neurologické onemocnění.
• Extrémní klaustrofobie, která by narušovala provádění MRI mozku nebo těžká alergie na kontrast gadolinia.
• Závažné nebo život ohrožující alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako troriluzol, riluzuol, ipilimumab nebo nivolumab.
• Druhá primární malignita, která je podle názoru ošetřujícího zkoušejícího konkurenční příčinou smrti (prognóza < 6 měsíců).
• Pacienti s anamnézou transplantace solidních orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo jakýkoli jiný stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými systémovými imunosupresivními léky do 3 týdnů od registrace.
• Anamnéza imunitních nežádoucích účinků 4. stupně z předchozí léčby rakoviny (s výjimkou asymptomatického zvýšení sérové ​​amylázy nebo lipázy).
• Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích příhod z předchozí imunoterapie rakoviny, která se nezlepšila na stupeň 0-1 (s výjimkou pacientů s přetrvávající nedostatečností štítné žlázy, nadledvin nebo gonád vyžadujících pokračující léčbu, vitiligem nebo asymptomatickým zvýšením sérové ​​amylázy nebo lipázy ).
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory jaterního enzymu Cytochrom P-450 CYP1A2, včetně fluvoxaminu, cimetidinu, amiodaronu, efavirenzu, fluorochinolonů (včetně ciprofloxacinu a levofloxacinu), fluvoxaminu, furafyllinu, interferonu, mibefloxsalenu, mibefloxalenu, . Tyto léky musí být vysazeny nejméně 7 dní před registrací.
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Těhotné a kojící (kojící) ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky troriluzolu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy a protože ipilimumab je kategorie těhotenství