Troriluzol oder Placebo plus Ipi plus Nivo in Mel Brain Mets

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom haben. Alle Melanom-Subtypen sind eingeschlossen, mit Ausnahme des Augenmelanoms.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung im Gehirn haben (intraparenchymale Hirnmetastasen), definiert als mindestens eine Läsion, die durch MRT in mindestens einer Dimension als ≥ 5 mm und ≤ 3 cm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 11 (Messung der Wirkung) für die Bewertung einer messbaren Erkrankung. Eine messbare Erkrankung im extrakraniellen Kompartiment (Körper) ist nicht erforderlich. Messbare Läsionen wurden möglicherweise nicht zuvor mit einer Strahlentherapie behandelt. Vorherige stereotaktische Strahlentherapie oder SRT (z. GammaKnife, CyberKnife) ist für andere als die als messbare Zielläsionen ausgewählten Läsionen zulässig. Eine vorherige Kraniotomie mit Resektion von Hirnmetastasen ist erlaubt.
• Die Teilnehmer müssen eine vorherige systemische Behandlung mit einer Anti-PD-1-Therapie erhalten haben (z. Pembrolizumab oder Nivolumab) in jedem Setting (neoadjuvant, adjuvant oder metastasierend). Eine vorherige Anti-CTLA-4-Monotherapie ist zulässig (z. Ipilimumab). Vorherige zielgerichtete Therapie (z. BRAF-Hemmer, MEK-Hemmer) ist erlaubt.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Troriluzol bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder im Fall von Gilbert-Krankheit ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle ULN
• Teilnehmer, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association erhalten. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
• Die Wirkungen von Troriluzol auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und da es sich bei Ipilimumab um eine Schwangerschaftskategorie C handelt, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt für die Dauer der Studie einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Verzicht auf heterosexuellen Verkehr) zustimmen Teilnahme und 4 Monate nach Abschluss aller Studienmedikamente. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss aller Studienmedikamente eine angemessene Verhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, Pillen zu schlucken.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Okulärer Subtyp des Melanoms.
• Zytologisch bestätigte leptomeningeale Metastasen oder überzeugender bildgebender Nachweis einer leptomeningealen Ausbreitung.
• Vorherige Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT).
• Vorherige Kombinationstherapie mit gleichzeitigem Ipilimumab (3 mg/kg i.v.) + Nivolumab (1 mg/kg i.v.) in den 24 Monaten vor dem Datum der Registrierung.
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 3 Wochen vor dem Registrierungsdatum einer systemischen Therapie (Immuntherapie, Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie), einer Strahlentherapie oder einer größeren Operation unterzogen haben.
• Teilnehmer, die eine sofortige lokale Behandlung (chirurgische Resektion oder Radiochirurgie) von Hirnmetastasen aufgrund neurologischer Symptome oder Hirnmetastasen in sensiblen Bereichen des Gehirns benötigen, die eine sofortige lokale Behandlung erfordern.
• Teilnehmer, die innerhalb von 1 Woche vor dem Registrierungsdatum systemische Steroide zur Behandlung neurologischer Symptome (Krampfanfälle, Hirnödeme, starke Kopfschmerzen, Übelkeit/Erbrechen usw.) benötigten.
• Teilnehmer, die andere Prüfpräparate gegen Krebs oder neurologische Erkrankungen erhalten.
• Extreme Klaustrophobie, die die Durchführung von Gehirn-MRTs beeinträchtigen würde, oder schwere Allergie gegen Gadolinium-Kontrast.
• Vorgeschichte von schweren oder lebensbedrohlichen allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Troriluzol, Riluzuol, Ipilimumab oder Nivolumab zurückzuführen sind.
• Zweite primäre Malignität, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes eine konkurrierende Todesursache darstellt (Prognose < 6 Monate).
• Patienten mit einer soliden Organtransplantation oder einer allogenen Knochenmarktransplantation in der Vorgeschichte.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder eine andere Erkrankung, die innerhalb von 3 Wochen nach der Registrierung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten erfordert.
• Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen Grad 4 aus einer früheren Krebsbehandlung (mit Ausnahme einer asymptomatischen Erhöhung der Serumamylase oder -lipase).
• Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen aus einer vorangegangenen Krebs-Immuntherapie, die sich nicht auf Grad 0-1 gebessert haben (mit Ausnahme von Patienten mit anhaltender Schilddrüsen-, Nebennieren- oder Gonadeninsuffizienz, die eine fortgesetzte medizinische Behandlung benötigen, Vitiligo oder asymptomatischer Erhöhung der Serumamylase oder -lipase ).
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren des Leberenzyms Cytochrom P-450 CYP1A2 sind, einschließlich Fluvoxamin, Cimetidin, Amiodaron, Efavirenz, Fluorchinolone (einschließlich Ciprofloxacin und Levofloxacin), Fluvoxamin, Furafyllin, Interferon, Methoxsalen, Mibefradil oder Ticlopidin . Diese Medikamente müssen mindestens 7 Tage vor der Registrierung abgesetzt werden.
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere und stillende (stillende) Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Troriluzol auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind und Ipilimumab in die Schwangerschaftskategorie fällt