GPC3-målrettet CAR-T-celleterapi i avanceret GPC3-udtrykkende hepatocellulært karcinom (HCC)

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Histopatologisk bekræftelse af HCC af NCI Laboratory of Pathology

• Emner skal:

  • har udviklet sig på den tidligere første linje af standardterapi

ELLER

- været intolerant over for standard kemoterapi for HCC.

• Deltagerne skal have mindst 1 sygdomsfokus, der er modtagelig for obligatorisk tumorbiopsi forud for påbegyndelse af studiebehandlingen for at bestemme tumor GPC3-ekspression og være villige til at gennemgå dette. Ideelt set bør den biopsierede læsion ikke være en af ​​de målbare læsioner, selvom dette kan være op til efterforskernes skøn.
• Tumor skal have en GPC3-positivitet på >= 25 % ved immunhistokemi på frisk indsamlet biopsi
• Deltagerne skal have mindst 1 målbar læsion ifølge RECIST version 1.1
• Deltagerne skal have en sygdom, der ikke er modtagelig for potentielt helbredende resektion, ablation eller transplantation.
• Alder >= 18 år.
• Ydelsesstatus (ECOG) 0-1
• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

ANC: >= 1.000/mcL

Blodplader: >= 75.000/mcL

Hæmoglobin: >= 8 g/dL

total bilirubin: Hvis skrumpelever er til stede: En del af Child Pugh-kravet

Hvis ingen skrumpelever: bilirubin skal være <= 1,5 x ULN

ALT eller AST: <= 5 x ULN.

Kreatinin: < 1,5x institutions øvre normalgrænse

ELLER

Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) (eGFR kan også bruges i stedet for CrCl) (A):

>= 50 ml/min/1,73 m(2) for deltager med kreatininniveauer >= 1,5 X institutionel ULN

ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase);

AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

(A) Kreatininclearance (CrCl) eller eGFR skal beregnes pr. institutionel standard.

• Normal hjerteudstødningsfraktion (>= 50 % ved ekkokardiogram) og ingen tegn på hæmodynamisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram inden for 4 uger før behandlingsstart.
• Rumluftens iltmætning på 92 % eller mere.
• Behandlingsrelaterede toksiciteter skal opløses til <= grad 1.
• Undersøgelsens lægemidler er skadelige for udviklende menneskelige foster. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) ved undersøgelsens start, i løbet af undersøgelsesterapien og op til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet/-stofferne. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• HBV-inficerede forsøgspersoner skal være på antivirale midler og have HBV-DNA < 100 IE/ml. HCV-inficerede forsøgspersoner kan tilmeldes med tæt HCV RNA-niveauovervågning.
• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
• For deltagere, der ikke har en juridisk autoriseret repræsentant på plads, skal man identificeres, før undersøgelsesbehandlingen starter

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Forudgående systemisk terapi, en undersøgelsesterapi, stråling og/eller operation inden for 4 uger før behandlingsstart.
• Forudgående administration af anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistoffer eller andre midler, der efter PI's opfattelse kan stimulere immunaktivitet og interferere med en infusion af CAR-T-celler inden for 8 uger før behandlingsstart.
• Child-Pugh klasse B eller C leverfunktion
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

Bemærk: Deltagere med en anamnese med unormale lungefunktionstests, men stabil obstruktiv eller restriktiv lungesygdom, kan være berettiget efter PI skøn.

- Deltagere, der har brug for antikoagulering (f.eks. warfarin) eller anti-blodpladebehandling (f.eks. aspirin

> 325 mg/dag eller clopidogrel).

• Enhver form for primær immundefekt (f. alvorlig kombineret immundefekt).
• HIV-positive deltagere udelukkes, fordi HIV forårsager kompliceret immundefekt, og undersøgelsesbehandling kan udgøre flere risici for disse deltagere.

• Deltagere med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunundertrykkende behandling inklusive systemiske kortikosteroider. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, deltagere med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom eller CIDP, myasthenia gravis; systemiske autoimmune sygdomme, såsom SLE, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, colitis ulcerosa, hepatitis; og deltagere med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom.

  --BEMÆRK: deltagere med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede. Deltagere med reumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og deltagere med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyroid antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og det potentielle behov til systemisk behandling, men skulle ellers være berettiget.

• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for cyclophosphamid eller fludarabin.
• Indlæggelse inden for 7 dage før behandlingsstart.
• Systemisk kortikosteroidbehandling af enhver dosis inden for 14 dage før behandlingsstart. Kortikosteroidcremer, salver og øjendråber er tilladt.
• Deltagere med kendte metastaser i centralnervesystemet er udelukket på grund af deres dårlige prognose og progressive neurologiske dysfunktion, sekundært til metastaser, som ville forvirre evalueringen af ​​uønskede hændelser, især neurologisk toksicitet, som er almindelig med CAR-T-celler, anvendt i denne undersøgelse.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi studieterapi kan forårsage fosterskader.

Da der er en potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesterapi, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelsesmedicin.

• Forsøgspersoner, der modtog levende eller svækket vaccine eller virusbaseret vaccine inden for 30 dage før påbegyndelse af studiebehandling
• Personer med en historie med anfaldslidelse
• Forsøgspersoner med en forventet levetid på mindre end 3 måneder før påbegyndelse af studieterapi.