GPC3 gerichte CAR-T-celtherapie in geavanceerde GPC3 die hepatocellulair carcinoom (HCC) tot expressie brengt

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Histopathologische bevestiging van HCC door het NCI Laboratory of Pathology

• Onderwerpen moeten:

  • zijn gevorderd op de eerdere eerste lijn van standaardtherapie

OF

-- intolerant geweest voor de standaardbehandeling chemotherapie voor HCC.

• Deelnemers moeten ten minste 1 ziektehaard hebben die vatbaar is voor verplichte tumorbiopsie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling om tumor-GPC3-expressie te bepalen en bereid zijn om dit te ondergaan. Idealiter zou de biopsie-laesie niet een van de meetbare doellaesies moeten zijn, hoewel dit ter beoordeling van de onderzoekers kan zijn.
• Tumor moet GPC3-positiviteit hebben van>= 25% door immunohistochemie op vers verzamelde biopsie
• Deelnemers moeten minimaal 1 meetbare laesie hebben volgens RECIST versie 1.1
• Deelnemers moeten een ziekte hebben die niet vatbaar is voor potentieel curatieve resectie, ablatie of transplantatie.
• Leeftijd >= 18 jaar.
• Prestatiestatus (ECOG) 0-1
• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

ANC: >= 1.000/ml

Bloedplaatjes: >= 75.000/mcL

Hemoglobine: >= 8 g/dL

totaal bilirubine: Indien cirrose aanwezig: Onderdeel van Child-Pugh-vereiste

Indien geen cirrose: bilirubine moet <= 1,5 x ULN zijn

ALAT of ASAT: <= 5 x ULN.

Creatinine: < 1,5x instelling bovengrens van normaal

OF

Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) (eGFR kan ook worden gebruikt in plaats van CrCl) (A):

>= 50 ml/min/1,73 m(2) voor deelnemer met creatininewaarden >= 1,5 x institutionele ULN

ALT (SGPT)=alanine aminotransferase (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase);

AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

(A) Creatinineklaring (CrCl) of eGFR moet worden berekend volgens de institutionele standaard.

• Normale cardiale ejectiefractie (>= 50% volgens echocardiogram) en geen bewijs van hemodynamisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling.
• Zuurstofverzadiging van de kamerlucht van 92% of hoger.
• Aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten moeten worden opgelost tot <= graad 1.
• De studiegeneesmiddelen zijn schadelijk voor de ontwikkeling van de menselijke foetus. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) bij het begin van de studie, voor de duur van de studietherapie en tot 180 dagen na de laatste dosis. van de studiemedicatie(s). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Met HBV geïnfecteerde personen moeten antivirale middelen gebruiken en HBV DNA < 100 IE/ml hebben. HCV-geïnfecteerde proefpersonen kunnen worden ingeschreven met nauwkeurige monitoring van het HCV-RNA-niveau.
• Deelnemers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn deze te ondertekenen.
• Voor deelnemers die geen wettelijk bevoegde vertegenwoordiger hebben, moet er een worden geïdentificeerd voordat de studiebehandeling begint

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Voorafgaande systemische therapie, een onderzoekstherapie, bestraling en/of operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Voorafgaande toediening van anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichamen of andere middelen die naar de mening van de PI de immuunactiviteit kunnen stimuleren en een infusie van CAR-T-cellen kunnen verstoren binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Child-Pugh klasse B of C leverfunctie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

Opmerking: Deelnemers met een voorgeschiedenis van abnormale longfunctietesten maar stabiele obstructieve of restrictieve longziekte kunnen in aanmerking komen volgens PI discretie.

-Deelnemers die antistolling nodig hebben (bijv. warfarine) of plaatjesaggregatieremmers (bijv. aspirine

> 325 mg/dag of clopidogrel).

• Elke vorm van primaire immunodeficiëntie (bijv. ernstige gecombineerde immunodeficiëntie).
• HIV-positieve deelnemers worden uitgesloten omdat HIV gecompliceerde immuundeficiëntie veroorzaakt en studiebehandeling meer risico's kan opleveren voor deze deelnemers.

• Deelnemers met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die kan terugkeren, die de vitale orgaanfunctie kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, deelnemers met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, Guillain-Barre-syndroom of CIDP, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekten zoals SLE, bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en deelnemers met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom.

  --OPMERKING: deelnemers met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking. Deelnemers met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle worden gehouden met lokale medicatie en deelnemers met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak voor systemische behandeling, maar zouden anders in aanmerking moeten komen.

• Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op cyclofosfamide of fludarabine.
• Ziekenhuisopname binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Systemische behandeling met corticosteroïden van elke dosis binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Corticosteroïde crèmes, zalven en oogdruppels zijn toegestaan.
• Deelnemers met bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel worden uitgesloten vanwege hun slechte prognose en progressieve neurologische disfunctie, secundair aan metastasen, die de evaluatie van bijwerkingen, met name neurologische toxiciteit, die gebruikelijk is bij CAR-T-cellen, die in dit onderzoek worden gebruikt, zou verstoren.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat studietherapie schade aan de foetus kan veroorzaken.

Omdat er een potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met onderzoekstherapie, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met onderzoeksgeneesmiddelen.

• Proefpersonen die binnen 30 dagen vóór aanvang van de studietherapie een levend of verzwakt vaccin of een op virus gebaseerd vaccin hebben gekregen
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van convulsies
• Proefpersonen met een verwachte levensverwachting van minder dan 3 maanden vóór aanvang van de studietherapie.