Terapia cellulare CAR-T mirata a GPC3 nel carcinoma epatocellulare (HCC) che esprime GPC3 avanzato

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Conferma istopatologica dell'HCC da parte del Laboratorio di Patologia dell'NCI

• I soggetti devono:

  • sono progrediti sulla precedente prima linea di terapia standard

O

--stato intollerante allo standard di chemioterapia per l'HCC.

• I partecipanti devono avere almeno 1 focolaio di malattia suscettibile di biopsia tumorale obbligatoria prima dell'inizio del trattamento dello studio per determinare l'espressione tumorale di GPC3 ed essere disposti a sottoporsi a questo. Idealmente, la lesione sottoposta a biopsia non dovrebbe essere una delle lesioni misurabili target, sebbene ciò possa essere a discrezione degli investigatori.
• Il tumore deve avere una positività GPC3 >= 25% mediante immunoistochimica su biopsia appena raccolta
• I partecipanti devono avere almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1
• I partecipanti devono avere una malattia che non sia suscettibile di resezione, ablazione o trapianto potenzialmente curativi.
• Età >= 18 anni.
• Stato delle prestazioni (ECOG) 0-1
• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

ANC: >= 1.000/mcL

Piastrine: >= 75.000/mcL

Emoglobina: >= 8 g/dL

bilirubina totale: se è presente cirrosi: parte del fabbisogno di Child Pugh

In assenza di cirrosi: la bilirubina deve essere <= 1,5 x ULN

ALT o AST: <= 5 x ULN.

Creatinina: < 1,5 volte il limite superiore normale dell'istituto

O

Clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (eGFR può essere utilizzato anche al posto di CrCl) (A):

>= 50 mL/min/1,73 m(2) per partecipanti con livelli di creatinina >= 1,5 X ULN istituzionale

ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica);

AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

(A) La clearance della creatinina (CrCl) o eGFR deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

• Frazione di eiezione cardiaca normale (>= 50% dall'ecocardiogramma) e nessuna evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• Saturazione dell'ossigeno nell'aria ambiente del 92% o superiore.
• Le tossicità correlate al trattamento devono essere risolte a <= grado 1.
• I farmaci in studio sono dannosi per lo sviluppo del feto umano. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) all'ingresso nello studio, per la durata della terapia in studio e fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I soggetti con infezione da HBV devono assumere antivirali e avere HBV DNA < 100IU/mL. I soggetti con infezione da HCV possono essere arruolati con un attento monitoraggio del livello di RNA dell'HCV.
• I partecipanti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un consenso informato scritto.
• Per i partecipanti che non dispongono di un rappresentante legalmente autorizzato, uno deve essere identificato prima dell'inizio del trattamento in studio

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• - Precedente terapia sistemica, terapia sperimentale, radioterapia e/o intervento chirurgico entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• Precedente somministrazione di anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1 o altri agenti che, a parere del PI, possono stimolare l'attività immunitaria e interferire con un'infusione di cellule CAR-T entro 8 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• Funzionalità epatica di classe Child-Pugh B o C
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

Nota: i partecipanti con una storia di test di funzionalità polmonare anormali ma malattia polmonare ostruttiva o restrittiva stabile possono essere idonei a discrezione del PI.

-Partecipanti che richiedono anticoagulanti (ad es. warfarin) o terapia antipiastrinica (es. aspirina

> 325 mg/die o clopidogrel).

• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (ad es. immunodeficienza combinata grave).
• I partecipanti sieropositivi sono esclusi perché l'HIV causa una complicata immunodeficienza e il trattamento in studio può comportare maggiori rischi per questi partecipanti.

• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a partecipanti con una storia di malattia neurologica correlata al sistema immunitario, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré o CIDP, miastenia grave; malattie autoimmuni sistemiche come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e partecipanti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi.

  --NOTA: sono ammissibili i partecipanti con vitiligine, carenze endocrine inclusa la tiroidite gestita con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici. I partecipanti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e i partecipanti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide dovrebbero essere valutati per la presenza di coinvolgimento dell'organo bersaglio e la potenziale necessità per il trattamento sistemico, ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile.

• Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata alla ciclofosfamide o alla fludarabina.
• Ricovero in ospedale entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Terapia sistemica con corticosteroidi di qualsiasi dose entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Sono consentiti creme, unguenti e colliri a base di corticosteroidi.
• I partecipanti con metastasi note del sistema nervoso centrale sono esclusi a causa della loro prognosi sfavorevole e della progressiva disfunzione neurologica, secondaria alle metastasi, che confonderebbe la valutazione degli eventi avversi, in particolare la tossicità neurologica, che è comune con le cellule CAR-T, utilizzate in questo studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la terapia in studio può causare danni al feto.

Poiché esiste un rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con la terapia in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è in trattamento con i farmaci in studio.

• Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo o attenuato o un vaccino a base di virus entro 30 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
• Soggetti con una storia di disturbo convulsivo
• Soggetti con un'aspettativa di vita prevista inferiore a 3 mesi prima dell'inizio della terapia in studio.