GPC3-gerichtete CAR-T-Zelltherapie bei fortgeschrittenem GPC3-exprimierendem hepatozellulärem Karzinom (HCC)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Histopathologische Bestätigung von HCC durch das NCI-Labor für Pathologie

• Die Fächer müssen:

  • Fortschritte bei der vorherigen Erstlinie der Standardtherapie gemacht haben

ODER

--hat die Standard-Chemotherapie für HCC nicht vertragen.

• Die Teilnehmer müssen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 1 Krankheitsherd haben, der für eine obligatorische Tumorbiopsie geeignet ist, um die Tumor-GPC3-Expression zu bestimmen, und bereit sein, sich dieser zu unterziehen. Idealerweise sollte die biopsierte Läsion keine der messbaren Zielläsionen sein, obwohl dies im Ermessen der Untersucher liegen kann.
• Der Tumor muss eine GPC3-Positivität von >= 25 % durch Immunhistochemie bei frisch entnommener Biopsie aufweisen
• Die Teilnehmer müssen mindestens 1 messbare Läsion nach RECIST Version 1.1 haben
• Die Teilnehmer müssen eine Krankheit haben, die einer potenziell kurativen Resektion, Ablation oder Transplantation nicht zugänglich ist.
• Alter >= 18 Jahre.
• Leistungsstatus (ECOG) 0-1
• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

ANC: >= 1.000/μl

Blutplättchen: >= 75.000/μl

Hämoglobin: >= 8 g/dl

Gesamtbilirubin: Bei bestehender Zirrhose: Teil des Child-Pugh-Bedarfs

Wenn keine Zirrhose: Bilirubin sollte <= 1,5 x ULN sein

ALT oder AST: <= 5 x ULN.

Kreatinin: < 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwertes

ODER

Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (eGFR kann auch anstelle von CrCl verwendet werden) (A):

>= 50 ml/min/1,73 m(2) für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln >= 1,5 x institutioneller ULN

ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase);

AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.

(A) Die Kreatinin-Clearance (CrCl) oder eGFR sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

• Normale kardiale Ejektionsfraktion (>= 50 % laut Echokardiogramm) und kein Hinweis auf einen hämodynamisch signifikanten Perikarderguss, festgestellt durch ein Echokardiogramm innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn.
• Sauerstoffsättigung der Raumluft von 92 % oder mehr.
• Behandlungsbedingte Toxizitäten müssen auf <= Grad 1 behoben werden.
• Die Studienmedikamente sind schädlich für die Entwicklung des menschlichen Fötus. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zu Beginn der Studie, für die Dauer der Studientherapie und bis zu 180 Tage nach der letzten Dosis einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen der Studienmedikation(en). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• HBV-infizierte Personen müssen antivirale Medikamente einnehmen und HBV-DNA < 100 IE/ml aufweisen. HCV-infizierte Personen können mit engmaschiger Überwachung des HCV-RNA-Spiegels aufgenommen werden.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Für Teilnehmer, die keinen gesetzlichen Vertreter haben, muss dieser vor Beginn der Studienbehandlung identifiziert werden

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Vorherige systemische Therapie, eine Prüftherapie, Bestrahlung und/oder Operation innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn.
• Vorherige Verabreichung von Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder anderen Mitteln, die nach Ansicht des PI die Immunaktivität stimulieren und eine Infusion von CAR-T-Zellen innerhalb von 8 Wochen vor Behandlungsbeginn stören können.
• Leberfunktion der Child-Pugh-Klasse B oder C
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

Hinweis: Teilnehmer mit anormalen Lungenfunktionstests in der Vorgeschichte, aber stabiler obstruktiver oder restriktiver Lungenerkrankung können nach Ermessen des PI berechtigt sein.

-Teilnehmer, die eine Antikoagulation benötigen (z. Warfarin) oder eine Thrombozytenaggregationshemmung (z. Aspirin

> 325 mg/Tag oder Clopidogrel).

• Jede Form von primärer Immunschwäche (z. schwerer kombinierter Immundefekt).
• HIV-positive Teilnehmer sind ausgeschlossen, da HIV eine komplizierte Immunschwäche verursacht und die Studienbehandlung für diese Teilnehmer mit höheren Risiken verbunden sein kann.

• Teilnehmer mit aktiver Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert. Dazu gehören unter anderem Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom oder CIDP, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankungen wie SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom.

  --HINWEIS: Teilnehmer mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt. Teilnehmer mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten behandelt werden, und Teilnehmer mit positiver Serologie, wie z für eine systemische Behandlung, sollten aber ansonsten förderfähig sein.

• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Cyclophosphamid oder Fludarabin.
• Krankenhausaufenthalt innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn.
• Systemische Kortikosteroidtherapie in beliebiger Dosis innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn. Corticosteroid-Cremes, Salben und Augentropfen sind erlaubt.
• Teilnehmer mit bekannten Metastasen des Zentralnervensystems werden aufgrund ihrer schlechten Prognose und fortschreitenden neurologischen Dysfunktion infolge von Metastasen ausgeschlossen, die die Bewertung unerwünschter Ereignisse, insbesondere der neurologischen Toxizität, die bei CAR-T-Zellen üblich ist, die in dieser Studie verwendet werden, verfälschen würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studientherapie den Fötus schädigen kann.

Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit dem Studienmedikament ein potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Studienmedikamenten behandelt wird.

• Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studientherapie einen lebenden oder attenuierten Impfstoff oder einen virusbasierten Impfstoff erhalten haben
• Patienten mit Anfallsleiden in der Vorgeschichte
• Patienten mit einer erwarteten Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten vor Beginn der Studientherapie.