Terapia komórkowa CAR-T ukierunkowana na GPC3 w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym (HCC) z ekspresją GPC3

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Histopatologiczne potwierdzenie HCC przez NCI Laboratory of Pathology

• Przedmioty muszą:

  • nastąpiła progresja podczas wcześniejszej pierwszej linii standardowej terapii

LUB

--nietolerancja standardowej chemioterapii dla HCC.

• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 1 ognisko choroby, które kwalifikuje się do obowiązkowej biopsji guza przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia ekspresji GPC3 w guzie i być chętni do poddania się temu zabiegowi. Idealnie byłoby, gdyby zmiana poddana biopsji nie była jedną z docelowych mierzalnych zmian, chociaż może to zależeć od uznania badaczy.
• Guz musi wykazywać dodatni wynik GPC3 >= 25% w badaniu immunohistochemicznym na świeżo pobranej biopsji
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę według RECIST w wersji 1.1
• Uczestnicy muszą cierpieć na chorobę, która nie podlega potencjalnie leczniczej resekcji, ablacji lub transplantacji.
• Wiek >= 18 lat.
• Stan wydajności (ECOG) 0-1
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

ANC: >= 1000/ml

Płytki krwi: >= 75 000/ml

Hemoglobina: >= 8 g/dl

bilirubina całkowita: jeśli występuje marskość wątroby: część zapotrzebowania Child-Pugh

Jeśli nie ma marskości wątroby: bilirubina powinna być <= 1,5 x ULN

AlAT lub AspAT: <= 5 x GGN.

Kreatynina: < 1,5x górna granica normy dla instytucji

LUB

Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (eGFR można również zastosować zamiast CrCl) (A):

>= 50 ml/min/1,73 m(2) dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >= 1,5 X ULN w placówce

ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy);

AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.

(A)Klirens kreatyniny (CrCl) lub eGFR należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.

• Prawidłowa frakcja wyrzutowa serca (>= 50% na podstawie badania echokardiograficznego) i brak istotnych hemodynamicznie wysięków osierdziowych, co stwierdzono na podstawie badania echokardiograficznego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
• Nasycenie powietrza w pomieszczeniu 92% lub więcej.
• Toksyczność związana z leczeniem musi zostać rozwiązana do stopnia <= 1.
• Badane leki są szkodliwe dla rozwijającego się płodu ludzkiego. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) w chwili rozpoczęcia badania, w czasie trwania badanej terapii i do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Osoby zakażone HBV muszą przyjmować leki przeciwwirusowe i mieć DNA HBV < 100 IU/ml. Pacjentów zakażonych HCV można włączyć do badania z dokładnym monitorowaniem poziomu HCV RNA.
• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnej świadomej zgody.
• W przypadku uczestników, którzy nie mają prawnie upoważnionego przedstawiciela, należy go zidentyfikować przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa, terapia eksperymentalna, radioterapia i/lub operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
• Wcześniejsze podanie przeciwciał anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub innych środków, które w opinii lekarza prowadzącego mogą stymulować aktywność immunologiczną i zakłócać wlew komórek CAR-T w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
• Czynność wątroby klasy B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

Uwaga: Uczestnicy z nieprawidłowymi wynikami badań czynnościowych płuc w wywiadzie, ale stabilną obturacyjną lub restrykcyjną chorobą płuc mogą zostać zakwalifikowani według uznania PI.

-Uczestnicy wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (np. warfaryna) lub leki przeciwpłytkowe (np. aspiryna

> 325 mg/dobę lub klopidogrel).

• Każda postać pierwotnego niedoboru odporności (np. ciężki złożony niedobór odporności).
• Uczestnicy HIV-pozytywni są wykluczeni, ponieważ HIV powoduje skomplikowany niedobór odporności, a badane leczenie może stwarzać większe ryzyko dla tych uczestników.

• Uczestnicy z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, która może nawrócić, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich między innymi uczestnicy z historią chorób neurologicznych związanych z układem odpornościowym, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre lub CIDP, myasthenia gravis; ogólnoustrojowe choroby autoimmunologiczne, takie jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; oraz uczestnicy z historią martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym.

  --UWAGA: kwalifikują się uczestnicy z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy leczonymi hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami. Uczestnicy z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sjogrena i łuszczycą kontrolowaną za pomocą leków miejscowych oraz uczestnicy z pozytywnym wynikiem serologicznym, takim jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni zostać poddani ocenie pod kątem obecności zajęcia narządu docelowego i potencjalnej potrzeby do leczenia systemowego, ale poza tym powinny się kwalifikować.

• Ciężka natychmiastowa reakcja nadwrażliwości na cyklofosfamid lub fludarabinę w wywiadzie.
• Hospitalizacja w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w dowolnej dawce w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolone są kremy kortykosteroidowe, maści i krople do oczu.
• Uczestnicy ze znanymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego są wykluczeni z powodu ich złego rokowania i postępującej dysfunkcji neurologicznej, wtórnej do przerzutów, co mogłoby zakłócić ocenę zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza toksyczności neurologicznej, która jest powszechna w przypadku komórek CAR-T, stosowanych w tym badaniu.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badana terapia może spowodować uszkodzenie płodu.

Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki badanym lekiem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami.

• Osoby, które otrzymały żywą lub atenuowaną szczepionkę lub szczepionkę wirusową w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badanej terapii
• Pacjenci z historią zaburzeń napadowych
• Pacjenci z oczekiwaną długością życia krótszą niż 3 miesiące przed rozpoczęciem badanej terapii.