GPC3 cílená buněčná terapie CAR-T u pokročilého hepatocelulárního karcinomu exprimujícího GPC3 (HCC)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Histopatologické potvrzení HCC laboratoří patologie NCI

• Předměty musí:

  • progredovaly při předchozí první linii standardní terapie

NEBO

- netoleroval standardní chemoterapii pro HCC.

• Účastníci musí mít alespoň 1 ohnisko onemocnění, které je přístupné povinné biopsii nádoru před zahájením studijní léčby ke stanovení exprese nádorového GPC3, a musí být ochotni toto podstoupit. V ideálním případě by bioptická léze neměla být jednou z cílových měřitelných lézí, i když to může být na uvážení zkoušejících.
• Nádor musí mít GPC3 pozitivitu >= 25 % podle imunohistochemie na čerstvě odebrané biopsii
• Účastníci musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi podle RECIST verze 1.1
• Účastníci musí mít onemocnění, které není přístupné potenciálně kurativní resekci, ablaci nebo transplantaci.
• Věk >= 18 let.
• Stav výkonnosti (ECOG) 0-1
• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

ANC: >= 1 000/mcl

Krevní destičky: >= 75 000/mcl

Hemoglobin: >= 8 g/dl

celkový bilirubin: Je-li přítomna cirhóza: Součástí požadavku Child Pugh

Pokud není cirhóza: bilirubin by měl být <= 1,5 x ULN

ALT nebo AST: <= 5 x ULN.

Kreatinin: < 1,5x ústavní horní hranice normálu

NEBO

Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (eGFR lze také použít místo CrCl) (A):

>= 50 ml/min/1,73 m(2) pro účastníka s hladinami kreatininu >= 1,5 x institucionální ULN

ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza);

AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

(A) Clearance kreatininu (CrCl) nebo eGFR by se měly vypočítat podle institucionálního standardu.

• Normální srdeční ejekční frakce (>= 50 % podle echokardiogramu) a žádné známky hemodynamicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem během 4 týdnů před zahájením léčby.
• Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem 92 % nebo více.
• Toxicita související s léčbou musí být vyřešena na <= stupeň 1.
• Studované léky jsou škodlivé pro vyvíjející se lidský plod. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) při vstupu do studie, po dobu trvání studijní terapie a až 180 dnů po poslední dávce studovaného léku (léků). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Subjekty infikované HBV musí užívat antivirotika a mít HBV DNA < 100 IU/ml. Pacienti infikovaní HCV mohou být zařazeni s pečlivým monitorováním hladiny HCV RNA.
• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
• U účastníků, kteří nemají zákonně oprávněného zástupce, musí být jeden označen před zahájením studijní léčby

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Předchozí systémová terapie, zkušební terapie, ozařování a/nebo chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením léčby.
• Předchozí podávání anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 protilátek nebo jiných činidel, která podle názoru PI mohou stimulovat imunitní aktivitu a interferovat s infuzí CAR-T buněk během 8 týdnů před zahájením léčby.
• Funkce jater třídy B nebo C Child-Pugh
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

Poznámka: Účastníci s anamnézou abnormálních testů plicních funkcí, ale stabilní obstrukční nebo restriktivní plicní nemocí, mohou být způsobilí podle uvážení PI.

- Účastníci, kteří vyžadují antikoagulační léčbu (např. warfarin) nebo protidestičková léčba (např. aspirin

> 325 mg/den nebo klopidogrel).

• Jakákoli forma primární imunodeficience (např. těžká kombinovaná imunodeficience).
• HIV pozitivní účastníci jsou vyloučeni, protože HIV způsobuje komplikovanou imunitní nedostatečnost a studovaná léčba může pro tyto účastníky představovat více rizik.

• Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které se může opakovat a které může ovlivnit funkci životně důležitých orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na účastníky s anamnézou imunitně podmíněného neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu nebo CIDP, myasthenia gravis; systémová autoimunitní onemocnění, jako je SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a účastníci s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonova syndromu nebo fosfolipidového syndromu.

  --POZNÁMKA: způsobilí jsou účastníci s vitiligem, endokrinními deficity včetně tyreoiditidy léčeni náhradními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Účastníci s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a účastníci s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu pro systémovou léčbu, ale jinak by měly být způsobilé.

• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na cyklofosfamid nebo fludarabin v anamnéze.
• Hospitalizace do 7 dnů před zahájením léčby.
• Systémová léčba kortikosteroidy v jakékoli dávce během 14 dnů před zahájením léčby. Kortikosteroidní krémy, masti a oční kapky jsou povoleny.
• Účastníci se známými metastázami centrálního nervového systému jsou vyloučeni z důvodu jejich špatné prognózy a progresivní neurologické dysfunkce, sekundární k metastázám, což by zmátlo hodnocení nežádoucích účinků, zejména neurologické toxicity, která je běžná u CAR-T buněk, použitých v této studii.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studovaná terapie může způsobit poškození plodu.

Protože existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanou terapií, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky.

• Subjekty, které dostaly živou nebo oslabenou vakcínu nebo vakcínu na bázi viru během 30 dnů před zahájením studijní terapie
• Subjekty s anamnézou záchvatové poruchy
• Subjekty s očekávanou délkou života méně než 3 měsíce před zahájením studijní terapie.