Kulhydrattælling hjulpet af en simulering hos mennesker med type 1-diabetes mellitus. En protokol til et klinisk forsøg

Studiemiljø Patienter med T1DM trænet i kulhydrattælling, hvis opfølgning anses for mulig, vil blive rekrutteret fra universitetshospitaler og klinikker dedikeret til at behandle mennesker med DM i byen Medellín, Colombia.

Co-interventioner Da kun patienter med T1DM vil blive rekrutteret, forventes patienter i begge grupper at blive behandlet med insulin, enten med et multipelt injektionsskema eller en insulinpumpe. Der er ingen andre godkendte interventioner til behandling af T1DM. Forskere vil blive instrueret i at undgå brugen af ​​ikke-godkendte lægemidler til T1DM.

Protokolafbrydelse

Protokollen vil blive afbrudt, hvis en af ​​følgende betingelser er opfyldt:

Patienten ønsker ikke at fortsætte med at deltage i undersøgelsen. Patientens behandlende læge beslutter, at hun ikke skal fortsætte i undersøgelsen på grund af behovet for yderligere terapier, der kan påvirke patientens evne til at interagere med applikationen eller væsentligt ændre glukoseadfærd og kræve andre indgreb, såsom behandling med høje doser af glukokortikoider.

Patienten har behov for hospitalsbehandling i mere end 72 timer, og brugen af ​​applikationen efter forskerens skøn kan forstyrre hendes pleje eller bringe hendes helbred i fare.

Patienten udvikler en tilstand, der kontraindikerer kontinuerlig glukosemonitorering, såsom vanskelige allergier over for klæbemidler, hyppige radiologiske undersøgelser, der kunne kontraindicere implantation af anordninger, eller enhver generaliseret hudtilstand, der gør det umuligt at indsætte apparatet i et hvilket som helst område af kroppen.

Stikprøvestørrelse Stikprøvestørrelsen er blevet beregnet ud fra det primære resultat, dvs. den forventede forskel i TIR.

Otteogtyve patienter, 14 pr. gruppe, vil være forpligtet til at analysere tid inden for rækkevidde ved hjælp af en mixed-effects model, der antager en standardafvigelse på 4 %, den statistiske styrke på 90 %, en type I fejlrate på 0,05 % og intra- emnevariabilitet på 5% og inter-fagvariabilitet på 9%. Prøvestørrelsen blev justeret til 15 patienter pr. gruppe for at indrømme en abstinensrate på 10 % i interventionsgruppen, forudsat at ingen patienter i kontrolgruppen kunne få adgang til interventionen. For at opretholde statistisk styrke blev stikprøvestørrelsen justeret med en faktor, der repræsenterer pensionsforholdet.

Rekruttering Deltagerne vil blive rekrutteret fra universitetshospitaler og klinikker med speciale i behandling af T1DM, hvortil patienter henvises til behandling med insulinpumpe eller CGM-støtte i Medellín, Colombia. Deltagerne vil blive inviteret til undersøgelsen af ​​deres behandlende læger på hvert sted.

Tilfældig sekvensgenerering Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt i et 1:1-forhold til interventions- eller kontrolgruppen ved hjælp af en sekvens af computergenererede tilfældige tal, ved hjælp af permuterede blokke med 4 til 6 individer af variabel størrelse. Størrelsen af ​​blokkene vil ikke blive afsløret for at sikre, at sekvensen skjules. Sekvensen vil blive genereret ved hjælp af en webapplikation.

Tildelingsskjulmekanisme Tildelingsskjuling vil blive opretholdt ved hjælp af et webbaseret centralt randomiseringssystem. Dette system vil ikke levere tildelingskoden til en koordinator før efter det sidste evalueringsbesøg, hvilket forhindrer forskeren i at kende, hvilken gruppe patienten vil indgå i.

Tilfældig sekvensimplementering I løbet af undersøgelsen vil randomisering blive implementeret af Pablo Tobón Uribe hospitalets forskningsenhed. Studiekoordinatoren vil få adgang til sekvenslisten og tildele den genererede kode til hver patient. Inden for ansøgningen vil koderne og tildelingen af ​​hver kode til en af ​​undersøgelsens arme blive optaget på forhånd. Dette vil sikre uafhængigheden for forskerne og de ansvarlige for dataanalyse.

Blænding På grund af arten af ​​interventionen vil patienter og efterforskere ikke blive blindet. I stedet vil de ansvarlige for dataanalyse blive blindet, indtil dataanalysen er færdig. Dette vil ske ved at tildele koder til patienterne, med hvem de ansvarlige for databehandlingen vil identificere hvert datasæt og opbygge databaserne. Opgavegrupperne får navnene Gruppe A og Gruppe B, og hver gruppes intervention vil kun være kendt af koordinatoren i forskningsenheden. Grupperne vil blive deklassificeret til fortolkning, når undersøgelsen er afsluttet, og analyseplanen er færdig.

Dataindsamlingsmetoder

Dataene vil blive indsamlet ved hjælp af den kode, der er tildelt hver patient under genereringen af ​​randomiseringssekvensen, og databaserne vil blive bygget ugentligt med følgende information:

Tid inden for rækkevidde og tid uden for rækkevidde: Tiden inden for rækkevidde og uden for rækkevidde vil blive beregnet ud fra data opnået fra den kontinuerlige glukosemonitor ved hvert ugentligt besøg af en af ​​efterforskerne. Denne person vil blive trænet i at hente data fra CGM.

Grad 3 hypoglykæmiske episoder: Ved hvert besøg vil en af ​​efterforskerne forespørge og registrere de grad 3 hypoglykæmiske episoder, som patienten har præsenteret.

Glykæmisk variabilitet: Den glykæmiske variabilitet vil blive beregnet baseret på data opnået fra CGM.

Grad af overensstemmelse af den fænomenologisk baserede model: Dataene til at estimere graden af ​​overensstemmelse i glukoseniveauerne i den fænomenologisk baserede model vil blive opnået ved at sammenligne simuleringen givet af modellen og data opnået af CGM. De glukoseværdier, som modellen estimerer, vil blive lagret på en server i hele undersøgelsens varighed og vil senere blive lagt ind i en database til analyse.

Handlinger udført af deltagerne: Beslutningen, som patienten har indtastet, rapporteres i den samme applikation, der udfører kulhydrattællingen, og gemmes på en server til senere analyse.

Anvendelsen af ​​applikationen: Deltagerne udfylder brugbarhedsskalaen under det sidste besøg. Disse data vil blive gemt på en server og efterfølgende analyseret.

Figur 2 viser patientens rutediagram.

Fastholdelse På grund af den korte opfølgningstid forventes der ingen tab. Der vil dog blive gjort enhver rimelig indsats for at sikre opfølgning. Næste besøg planlægges ved hvert opfølgningsbesøg, og deltagerne får refunderet transportomkostninger, hvis det er nødvendigt for at deltage i besøgene.

Deltagerne kan forlade undersøgelsen til enhver tid og af enhver grund. Derudover kan forskere trække deltagere tilbage, hvis de vurderer, at der er fare for, at deltageren fortsætter i undersøgelsen.

Deltagerne kan trækkes ud af undersøgelsen, hvis den kompetente myndighed beslutter at gøre det.

Datahåndtering Alle data vil blive registreret elektronisk i formularer gemt på en virtuel server under undersøgelsen. Adgang til disse formularer vil være begrænset og kun autoriseret af Pablo Tobón Uribe Hospitals forskningsenhed.

De data, der er opnået fra CGM'en, vil blive gemt i dets originale format på en virtuel server, når patienten er blevet afidentificeret og kan tilgås af hensyn til datakvalitetsverifikation.

Pablo Tobón Uribe Hospitals forskningsenhed vil opbevare alle data på ubestemt tid, men enhver information, der kan identificere patienterne, vil blive slettet.

Statistiske metoder Tabel 1 viser startvariablerne for grupperne indeholdt i tabellen for den operative definition af variabler (Supplerende Tabel 1) og vil blive præsenteret som opdelt efter behandlingstildelingsgrupperne. Normalitetsanalysen vil blive udført ved hjælp af en Q-Q (kvantil-kvantit) graf og Shapiro-Wilk testen. I henhold til datafordelingen vil kontinuerte variable blive præsenteret som middel- og standardafvigelse eller medianer og interkvartilintervaller. Diskrete variable vil blive præsenteret som medianer og interkvartilintervaller, og kvalitative variable vil blive præsenteret som absolutte frekvenser og proportioner.

Analysepopulation Komplet analysesæt: Det fulde analysesæt vil bestå af alle randomiserede individer, inklusive opfølgning og protokolafvigelsestab.

Analysesæt pr. protokol: Analysesæt pr. protokol vil bestå af personer, der bruger CHOC + Sim-applikationen mindst 80 % af tiden. Denne andel af brugen af ​​simuleringen er foreslået baseret på tidligere resultater, der viser, at CGM-sensorens slidtid er forbundet med større reduktioner i glukoseniveauer.

Målanalyseplan Et komplet analysesæt vil blive brugt til det primære effektmål og intention-to-treat-analyse. Dette vil blive sammenlignet med analyseresultatet som en følsomhedsanalyse, idet der kun tages hensyn til sættet af pr-protokolanalyser. En blandet modelanalyse vil blive brugt til at evaluere tidsforskellen i rækkevidde. TIR er inkluderet som den afhængige variabel i mixed-effects modelanalysen. Behandlingstypen og tiden siden randomisering indgår som uafhængige variable. TIR før randomisering, type insulinbehandling og præ-randomisering HbA1c vil blive inkluderet som kovariater.

De sekundære tælleresultater vil blive analyseret i per-protokolsættet. Antallet af episoder af grad 3 hypoglykæmi og antallet af DKA eller HSS vil blive sammenlignet i begge grupper ved hjælp af et forhold mellem incidensrater, beregnet ved hjælp af en Poisson-regression, hvis variansen er mindre end middelværdien, eller ved negativ binomial regression ellers (60, 61) ).

Overensstemmelse mellem den fænomenologisk baserede model og CGM-målinger vil blive analyseret ved hjælp af grænser for overensstemmelse (LoA) i det komplette datasæt. Den kliniske fortolkning af LoA er dog ikke ligetil uden en minimal klinisk signifikant forskel. Endnu vigtigere er det, at den ikke tager hensyn til den kliniske risiko afledt af en fejl i estimeringen. Derfor besluttede forfatterne også at udføre en fejlgitteranalyse.