Conteggio dei carboidrati aiutato da una simulazione nelle persone con diabete mellito di tipo 1. Un protocollo per una sperimentazione clinica

Impostazione dello studio I pazienti con T1DM formati nel conteggio dei carboidrati il ​​​​cui follow-up è considerato fattibile saranno reclutati da ospedali universitari e cliniche dedicate al trattamento di persone con DM nella città di Medellín, in Colombia.

Cointerventi Poiché verranno reclutati solo pazienti con T1DM, i pazienti di entrambi i gruppi dovrebbero essere trattati con insulina, con uno schema di iniezioni multiple o con una pompa per insulina. Non ci sono altri interventi approvati per il trattamento del T1DM. I ricercatori saranno istruiti per evitare l'uso di farmaci non approvati per T1DM.

Interruzione del protocollo

Il protocollo sarà interrotto se una delle seguenti condizioni è soddisfatta:

Il paziente non desidera continuare a partecipare allo studio. Il medico curante della paziente decide di non continuare lo studio a causa della necessità di ulteriori terapie che potrebbero influenzare la capacità della paziente di interagire con l'applicazione o modificare sostanzialmente il comportamento del glucosio e richiedere altri interventi, come il trattamento con alte dosi di glucocorticoidi.

La paziente necessita di cure ospedaliere per più di 72 ore e l'utilizzo dell'applicazione a discrezione del ricercatore può interferire con le sue cure o mettere a rischio la sua salute.

Il paziente sviluppa una condizione che controindica il monitoraggio continuo del glucosio, come allergie intrattabili agli adesivi, frequenti valutazioni radiologiche che potrebbero controindicare l'impianto di dispositivi o qualsiasi condizione cutanea generalizzata che renda impossibile l'inserimento del dispositivo in qualsiasi zona del corpo.

Dimensione del campione La dimensione del campione è stata calcolata in base all'esito primario, ovvero la differenza prevista nel TIR.

Ventotto pazienti, 14 per gruppo, dovranno analizzare il tempo nell'intervallo utilizzando un modello a effetti misti assumendo una deviazione standard del 4%, la potenza statistica del 90%, un tasso di errore di tipo I dello 0,05% e intra- variabilità soggetto del 5% e variabilità inter-soggetto del 9%. La dimensione del campione è stata adattata a 15 pazienti per gruppo per ammettere un tasso di ritiro del 10% nel gruppo di intervento, supponendo che nessun paziente nel gruppo di controllo potesse accedere all'intervento. Per mantenere il potere statistico, la dimensione del campione è stata aggiustata da un fattore che rappresenta il tasso di pensionamento.

Reclutamento I partecipanti saranno reclutati da ospedali universitari e cliniche specializzate nel trattamento del T1DM, a cui i pazienti vengono indirizzati per il trattamento con una pompa per insulina o il supporto CGM a Medellín, in Colombia. I partecipanti saranno invitati allo studio dai loro medici curanti in ciascun sito.

Generazione di sequenze casuali I partecipanti saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 al gruppo di intervento o di controllo mediante una sequenza di numeri casuali generati dal computer, utilizzando blocchi permutati da 4 a 6 individui di dimensioni variabili. La dimensione dei blocchi non verrà rivelata per garantire l'occultamento della sequenza. La sequenza sarà generata utilizzando un'applicazione web.

Meccanismo di occultamento dell'allocazione L'occultamento dell'allocazione verrà mantenuto utilizzando un sistema di randomizzazione centrale basato sul web. Questo sistema non consegnerà il codice di assegnazione a un coordinatore se non dopo l'ultima visita di valutazione, impedendo al ricercatore di conoscere il gruppo in cui il paziente sarà inserito.

Implementazione della sequenza casuale Durante lo studio, la randomizzazione sarà implementata dall'unità di ricerca dell'ospedale Pablo Tobón Uribe. Il coordinatore dello studio accederà all'elenco delle sequenze e assegnerà il codice generato a ciascun paziente. All'interno della domanda verranno preregistrati i codici e l'assegnazione di ciascun codice ad uno dei rami dello studio. Ciò garantirà l'indipendenza dei ricercatori e dei responsabili dell'analisi dei dati.

Accecamento A causa della natura dell'intervento, i pazienti e gli investigatori non saranno accecati. Invece, i responsabili dell'analisi dei dati saranno ciechi fino al completamento dell'analisi dei dati. Ciò avverrà assegnando dei codici ai pazienti con i quali gli incaricati al trattamento dei dati identificheranno ogni set di dati e costruiranno i database. I gruppi di assegnazione saranno denominati Gruppo A e Gruppo B, e l'intervento di ciascun gruppo sarà noto solo al coordinatore dell'unità di ricerca. I gruppi saranno declassificati per l'interpretazione una volta terminato lo studio e completato il piano di analisi.

Modalità di raccolta dei dati

I dati verranno raccolti utilizzando il codice assegnato a ciascun paziente durante la generazione della sequenza di randomizzazione e settimanalmente verranno costruiti i database con le seguenti informazioni:

Tempo in intervallo e tempo fuori intervallo: il tempo in intervallo e fuori intervallo sarà calcolato dai dati ottenuti dal monitoraggio continuo del glucosio ad ogni visita settimanale da uno degli investigatori. Questa persona sarà addestrata a recuperare i dati dal CGM.

Episodi ipoglicemici di grado 3: ad ogni visita, uno degli investigatori chiederà e registrerà gli episodi ipoglicemici di grado 3 che il paziente ha presentato.

Variabilità glicemica: la variabilità glicemica sarà calcolata sulla base dei dati ottenuti dal CGM.

Grado di accordo del modello su base fenomenologica: I dati per stimare il grado di accordo nei livelli di glucosio del modello su base fenomenologica saranno ottenuti confrontando la simulazione data dal modello ei dati ottenuti dal CGM. I valori glicemici stimati dal modello verranno memorizzati su un server per tutta la durata dello studio e verranno successivamente inseriti in un database per l'analisi.

Azioni svolte dai partecipanti: La decisione inserita dal paziente viene riportata nella stessa applicazione che esegue il conteggio dei carboidrati e memorizzata su un server per successive analisi.

Usabilità dell'applicazione: I partecipanti compileranno la scala di usabilità durante l'ultima visita. Questi dati verranno archiviati su un server e successivamente analizzati.

La Figura 2 mostra il diagramma di flusso del paziente.

Conservazione Dato il breve tempo di follow-up, non sono previste perdite. Tuttavia, saranno compiuti tutti gli sforzi ragionevoli per garantire il follow-up. La visita successiva sarà programmata ad ogni visita di follow-up e ai partecipanti verranno rimborsate le spese di trasporto se necessarie per partecipare alle visite.

I partecipanti possono lasciare lo studio in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo. Inoltre, i ricercatori possono ritirare i partecipanti se considerano qualsiasi pericolo per il partecipante che continua nello studio.

I partecipanti possono essere ritirati dallo studio se l'autorità competente decide di farlo.

Gestione dei dati Tutti i dati saranno registrati elettronicamente in moduli memorizzati su un server virtuale durante lo studio. L'accesso a questi moduli sarà limitato e autorizzato solo dall'unità di ricerca dell'ospedale Pablo Tobón Uribe.

I dati ottenuti dal CGM saranno archiviati nel loro formato originale su un server virtuale una volta che il paziente è stato anonimizzato e sarà possibile accedervi per motivi di verifica della qualità dei dati.

L'unità di ricerca dell'ospedale Pablo Tobón Uribe conserverà tutti i dati a tempo indeterminato, ma qualsiasi informazione che possa identificare i pazienti verrà cancellata.

Metodi statistici La Tabella 1 riporta le variabili iniziali dei gruppi contenuti nella tabella per la definizione operativa delle variabili (Tabella Supplementare 1) e verrà presentata suddivisa per i gruppi di assegnazione del trattamento. L'analisi di normalità sarà eseguita utilizzando un grafico Q-Q (quantile-quantile) e il test di Shapiro-Wilk. In base alla distribuzione dei dati, le variabili continue saranno presentate come media e deviazione standard o mediane e intervalli interquartili. Le variabili discrete saranno presentate come mediane e intervalli interquartili, mentre le variabili qualitative saranno presentate come frequenze assolute e proporzioni.

Popolazione di analisi Set di analisi completo: il set di analisi completo consisterà di tutti gli individui randomizzati, inclusi il follow-up e le perdite per deviazione dal protocollo.

Set di analisi per protocollo: il set di analisi per protocollo sarà composto da individui che utilizzano l'applicazione CHOC + Sim almeno l'80% delle volte. Questa proporzione dell'uso della simulazione è proposta sulla base di risultati precedenti che mostrano che il tempo di utilizzo del sensore CGM è associato a maggiori riduzioni dei livelli di glucosio.

Obiettivi piano di analisi Verrà utilizzato un set di analisi completo per l'endpoint primario e l'analisi intent-to-treat. Questo verrà confrontato con il risultato dell'analisi come analisi di sensibilità, tenendo conto solo dell'insieme di analisi per protocollo. Verrà utilizzata un'analisi del modello misto per valutare la differenza di tempo nella gamma. Il TIR è incluso come variabile dipendente nell'analisi del modello a effetti misti. Il tipo di trattamento e il tempo trascorso dalla randomizzazione sono inclusi come variabili indipendenti. Il TIR prima della randomizzazione, il tipo di trattamento con insulina e l'HbA1c prima della randomizzazione saranno inclusi come covariate.

I risultati del conteggio secondario saranno analizzati nel set per protocollo. Il numero di episodi di ipoglicemia di grado 3 e il numero di DKA o HSS saranno confrontati in entrambi i gruppi utilizzando un rapporto dei tassi di incidenza, calcolato utilizzando una regressione di Poisson se la varianza è inferiore alla media o mediante regressione binomiale negativa altrimenti (60, 61 ).

La concordanza tra il modello basato sulla fenomenologia e le misurazioni CGM sarà analizzata utilizzando i limiti di concordanza (LoA) nel set di dati completo. Tuttavia, l'interpretazione clinica di LoA non è semplice senza una minima differenza clinicamente significativa. Ancora più importante, non considera il rischio clinico derivante da un errore nella stima. Pertanto, gli autori hanno anche deciso di eseguire un'analisi della griglia degli errori.