Recuento de carbohidratos con la ayuda de una simulación en personas con diabetes mellitus tipo 1. Un protocolo para un ensayo clínico

Ámbito del estudio Los pacientes con DM1 entrenados en conteo de carbohidratos cuyo seguimiento se considere factible serán reclutados de hospitales universitarios y clínicas dedicadas al tratamiento de personas con DM en la ciudad de Medellín, Colombia.

Cointervenciones Dado que solo se reclutarán pacientes con DM1, se espera que los pacientes de ambos grupos sean tratados con insulina, ya sea con un esquema de inyecciones múltiples o con una bomba de insulina. No hay otras intervenciones aprobadas para el tratamiento de la DM1. Se indicará a los investigadores que eviten el uso de medicamentos no aprobados para la DM1.

Interrupción del protocolo

El protocolo se suspenderá si se cumple alguna de las siguientes condiciones:

El paciente no desea continuar participando en el estudio. El médico tratante de la paciente decide que no debe continuar en el estudio debido a la necesidad de terapias adicionales que podrían afectar la capacidad de interacción de la paciente con la aplicación o modificar sustancialmente el comportamiento de la glucosa y requerir otras intervenciones, como tratamiento con dosis altas de glucocorticoides.

La paciente requiere tratamiento hospitalario por más de 72 horas, y el uso de la aplicación a criterio del investigador puede interferir en su cuidado o poner en riesgo su salud.

El paciente desarrolla una condición que contraindique el monitoreo continuo de glucosa, como alergias intratables a los adhesivos, evaluaciones radiológicas frecuentes que podrían contraindicar la implantación de dispositivos o cualquier condición generalizada de la piel que imposibilite la inserción del dispositivo en cualquier área del cuerpo.

Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra se calculó en función del resultado primario, es decir, la diferencia esperada en la TIR.

Se requerirán veintiocho pacientes, 14 por grupo, para analizar el tiempo en el rango utilizando un modelo de efectos mixtos que asume una desviación estándar del 4 %, el poder estadístico del 90 %, una tasa de error tipo I del 0,05 % e intra- variabilidad de sujetos del 5%, y variabilidad entre sujetos del 9%. El tamaño de la muestra se ajustó a 15 pacientes por grupo para admitir una tasa de abandono del 10% en el grupo de intervención, suponiendo que ningún paciente del grupo control pudiera acceder a la intervención. Para mantener el poder estadístico, el tamaño de la muestra se ajustó por un factor que representa la tasa de jubilación.

Reclutamiento Los participantes serán reclutados en hospitales universitarios y clínicas especializadas en el tratamiento de la DM1, a los que se derivan pacientes para tratamiento con bomba de insulina o soporte de CGM en Medellín, Colombia. Los participantes serán invitados al estudio por sus médicos tratantes en cada sitio.

Generación de secuencias aleatorias Los participantes serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 al grupo de intervención o control mediante una secuencia de números aleatorios generados por computadora, usando bloques permutados de 4 a 6 individuos de tamaño variable. El tamaño de los bloques no se revelará para garantizar el ocultamiento de la secuencia. La secuencia se generará mediante una aplicación web.

Mecanismo de ocultación de la asignación La ocultación de la asignación se mantendrá utilizando un sistema de aleatorización central basado en la web. Este sistema no entregará el código de asignación a un coordinador hasta después de la última visita de evaluación, impidiendo que el investigador conozca el grupo en el que se incluirá al paciente.

Implementación de la secuencia aleatoria Durante el estudio, la aleatorización será implementada por la unidad de investigación del hospital Pablo Tobón Uribe. El coordinador del estudio accederá a la lista de secuencias y asignará el código generado a cada paciente. Dentro de la aplicación se pregrabarán los códigos y la asignación de cada código a uno de los brazos del estudio. Al hacerlo, se garantizará la independencia de los investigadores y de los responsables del análisis de datos.

Cegamiento Debido a la naturaleza de la intervención, los pacientes y los investigadores no serán cegados. En cambio, los responsables del análisis de datos estarán cegados hasta que se complete el análisis de datos. Esto se hará mediante la asignación de códigos a los pacientes con los que los encargados del tratamiento de los datos identificarán cada conjunto de datos y construirán las bases de datos. Los grupos de asignación se denominarán Grupo A y Grupo B, y la intervención de cada grupo será conocida únicamente por el coordinador en la unidad de investigación. Los grupos serán desclasificados para su interpretación una vez finalizado el estudio y completado el plan de análisis.

Métodos de recopilación de datos

Los datos se recopilarán utilizando el código asignado a cada paciente durante la generación de la secuencia de aleatorización y las bases de datos se construirán semanalmente con la siguiente información:

Tiempo en rango y tiempo fuera de rango: El tiempo en rango y fuera de rango se calculará a partir de los datos obtenidos del monitor continuo de glucosa en cada visita semanal de uno de los investigadores. Esta persona estará capacitada para recuperar los datos del CGM.

Episodios de hipoglucemia de grado 3: En cada visita, uno de los investigadores indagará y registrará los episodios de hipoglucemia de grado 3 que ha presentado el paciente.

Variabilidad glucémica: La variabilidad glucémica se calculará en base a los datos obtenidos del CGM.

Grado de concordancia del modelo de base fenomenológica: Los datos para estimar el grado de concordancia en los niveles de glucosa del modelo de base fenomenológica se obtendrán comparando la simulación dada por el modelo y los datos obtenidos por el MCG. Los valores de glucosa estimados por el modelo se almacenarán en un servidor durante la duración del estudio y luego se ingresarán en una base de datos para su análisis.

Acciones realizadas por los participantes: La decisión ingresada por el paciente es reportada en la misma aplicación que realiza el conteo de carbohidratos y almacenada en un servidor para su posterior análisis.

Usabilidad de la aplicación: Los participantes rellenarán la escala de usabilidad durante la última visita. Estos datos serán almacenados en un servidor y posteriormente analizados.

La figura 2 muestra el diagrama de flujo del paciente.

Retención Dado el corto tiempo de seguimiento, no se esperan pérdidas. Sin embargo, se harán todos los esfuerzos razonables para garantizar el seguimiento. La próxima visita se programará en cada visita de seguimiento y se reembolsará a los participantes los costos de transporte si es necesario para asistir a las visitas.

Los participantes pueden abandonar el estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. Además, los investigadores pueden retirar a los participantes si consideran que existe algún peligro para que el participante continúe en el estudio.

Los participantes pueden ser retirados del estudio si la autoridad competente así lo decide.

Gestión de datos Todos los datos se registrarán electrónicamente en formularios almacenados en un servidor virtual durante el estudio. El acceso a estos formularios será restringido y solo autorizado por la unidad de investigación del Hospital Pablo Tobón Uribe.

Los datos obtenidos del CGM se almacenarán en su formato original en un servidor virtual una vez que se haya desidentificado al paciente y se podrá acceder a ellos por motivos de verificación de la calidad de los datos.

La unidad de investigación del Hospital Pablo Tobón Uribe almacenará todos los datos de forma indefinida, pero se eliminará cualquier información que pudiera identificar a los pacientes.

Métodos estadísticos La Tabla 1 muestra las variables iniciales de los grupos contenidos en la tabla para la definición operativa de variables (Tabla Suplementaria 1) y se presentarán divididas por los grupos de asignación de tratamiento. El análisis de normalidad se realizará mediante un gráfico Q-Q (cuantil-cuantil) y la prueba de Shapiro-Wilk. De acuerdo con la distribución de datos, las variables continuas se presentarán como media y desviación estándar o medianas y rangos intercuartílicos. Las variables discretas se presentarán como medianas y rangos intercuartílicos, y las variables cualitativas se presentarán como frecuencias y proporciones absolutas.

Población de análisis Conjunto de análisis completo: El conjunto de análisis completo constará de todos los individuos aleatorizados, incluidas las pérdidas por seguimiento y desviación del protocolo.

Conjunto de análisis por protocolo: El conjunto de análisis por protocolo estará compuesto por personas que utilizan la aplicación CHOC + Sim al menos el 80 % del tiempo. Esta proporción del uso de la simulación se propone en base a resultados previos que muestran que el tiempo de uso del sensor CGM está asociado con mayores reducciones en los niveles de glucosa.

Plan de análisis de objetivos Se utilizará un conjunto de análisis completo para el criterio de valoración principal y el análisis por intención de tratar. Esto se comparará con el resultado del análisis como un análisis de sensibilidad, teniendo en cuenta solo el conjunto de análisis por protocolo. Se utilizará un análisis de modelo mixto para evaluar la diferencia de tiempo en rango. La TIR se incluye como variable dependiente en el análisis del modelo de efectos mixtos. El tipo de tratamiento y el tiempo desde la aleatorización se incluyen como variables independientes. La TIR antes de la aleatorización, el tipo de tratamiento con insulina y la HbA1c previa a la aleatorización se incluirán como covariables.

Los resultados del recuento secundario se analizarán en el conjunto por protocolo. El número de episodios de hipoglucemia de grado 3 y el número de CAD o HSS se compararán en ambos grupos utilizando una razón de tasas de incidencia, calculada mediante una regresión de Poisson si la varianza es menor que la media o mediante una regresión binomial negativa en caso contrario (60, 61 ).

La concordancia entre el modelo basado en fenomenología y las mediciones de CGM se analizará utilizando límites de concordancia (LoA) en el conjunto de datos completo. Sin embargo, la interpretación clínica de LoA no es sencilla sin una mínima diferencia clínicamente significativa. Más importante aún, no considera el riesgo clínico derivado de un error en la estimación. Por lo tanto, los autores también decidieron realizar un análisis de cuadrícula de error.