Kohlenhydratzählung mithilfe einer Simulation bei Menschen mit Typ-1-Diabetes mellitus. Ein Protokoll für eine klinische Studie

Studieneinstellung: Patienten mit Typ-1-Diabetes, die in der Kohlenhydratzählung geschult sind und deren Nachsorge als machbar angesehen wird, werden aus Universitätskliniken und Kliniken rekrutiert, die sich der Behandlung von Menschen mit DM in der Stadt Medellín, Kolumbien, widmen.

Gegeninterventionen Da nur Patienten mit T1DM rekrutiert werden, wird erwartet, dass Patienten in beiden Gruppen mit Insulin behandelt werden, entweder mit einem Mehrfachinjektionsschema oder einer Insulinpumpe. Es gibt keine anderen zugelassenen Interventionen zur Behandlung von T1DM. Die Forscher werden angewiesen, den Einsatz nicht zugelassener Arzneimittel gegen Typ-1-Diabetes zu vermeiden.

Abbruch des Protokolls

Das Protokoll wird abgebrochen, wenn eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist:

Der Patient möchte nicht weiter an der Studie teilnehmen. Der behandelnde Arzt der Patientin entscheidet, dass sie die Studie nicht fortsetzen sollte, da zusätzliche Therapien erforderlich sind, die die Fähigkeit des Patienten zur Interaktion mit der Anwendung beeinträchtigen oder das Glukoseverhalten erheblich verändern könnten und andere Eingriffe erfordern, wie z. B. eine Behandlung mit hohen Dosen von Glukokortikoiden.

Die Patientin muss länger als 72 Stunden im Krankenhaus behandelt werden, und die Verwendung der Anwendung nach Ermessen des Forschers kann ihre Pflege beeinträchtigen oder ihre Gesundheit gefährden.

Der Patient entwickelt einen Zustand, der eine kontinuierliche Glukoseüberwachung kontraindiziert, wie z. B. hartnäckige Allergien gegen Klebstoffe, häufige radiologische Untersuchungen, die die Implantation von Geräten kontraindizieren könnten, oder eine allgemeine Hauterkrankung, die es unmöglich macht, das Gerät in irgendeinem Bereich des Körpers einzuführen.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde auf der Grundlage des primären Ergebnisses berechnet, d. h. der erwarteten Differenz im TIR.

28 Patienten, 14 pro Gruppe, müssen die Zeit im Bereich mithilfe eines Mixed-Effects-Modells analysieren, wobei eine Standardabweichung von 4 %, eine statistische Aussagekraft von 90 %, eine Fehlerrate vom Typ I von 0,05 % und intra- Subjektvariabilität von 5 % und Intersubjektvariabilität von 9 %. Die Stichprobengröße wurde auf 15 Patienten pro Gruppe angepasst, um eine Abbruchrate von 10 % in der Interventionsgruppe zu ermöglichen, unter der Annahme, dass kein Patient in der Kontrollgruppe Zugang zur Intervention hatte. Um die statistische Aussagekraft aufrechtzuerhalten, wurde die Stichprobengröße um einen Faktor angepasst, der die Ruhestandsquote darstellt.

Rekrutierung Die Teilnehmer werden aus Universitätskliniken und Kliniken rekrutiert, die auf die Behandlung von T1DM spezialisiert sind und an die Patienten zur Behandlung mit einer Insulinpumpe oder CGM-Unterstützung in Medellín, Kolumbien, überwiesen werden. Die Teilnehmer werden von ihren behandelnden Ärzten an jedem Standort zur Studie eingeladen.

Generierung zufälliger Sequenzen: Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 zufällig der Interventions- oder Kontrollgruppe durch eine Folge computergenerierter Zufallszahlen zugeordnet, wobei permutierte Blöcke von 4 bis 6 Personen unterschiedlicher Größe verwendet werden. Die Größe der Blöcke wird nicht bekannt gegeben, um die Verschleierung der Sequenz zu gewährleisten. Die Sequenz wird mithilfe einer Webanwendung generiert.

Mechanismus zur Verschleierung der Zuteilung Die Verschleierung der Zuteilung wird mithilfe eines webbasierten zentralen Randomisierungssystems aufrechterhalten. Dieses System übermittelt den Zuordnungscode erst nach dem letzten Bewertungsbesuch an einen Koordinator, sodass der Forscher nicht weiß, in welche Gruppe der Patient aufgenommen wird.

Implementierung zufälliger Sequenzen Während der Studie wird die Randomisierung von der Forschungseinheit des Krankenhauses Pablo Tobón Uribe implementiert. Der Studienkoordinator greift auf die Sequenzliste zu und weist den generierten Code jedem Patienten zu. Im Antrag werden die Codes und die Zuordnung jedes Codes zu einem der Studienzweige vorab aufgezeichnet. Dadurch wird die Unabhängigkeit der Forscher und der für die Datenanalyse Verantwortlichen gewährleistet.

Verblindung Aufgrund der Art der Intervention werden Patienten und Prüfärzte nicht verblindet. Stattdessen werden die für die Datenanalyse Verantwortlichen solange geblendet, bis die Datenanalyse abgeschlossen ist. Dies geschieht durch die Zuweisung von Codes an die Patienten, mit denen die für die Datenverarbeitung Verantwortlichen jeden Datensatz identifizieren und die Datenbanken aufbauen. Die Zuordnungsgruppen werden Gruppe A und Gruppe B genannt, und die Intervention jeder Gruppe ist nur dem Koordinator in der Forschungseinheit bekannt. Die Gruppen werden zur Interpretation freigegeben, sobald die Studie abgeschlossen ist und der Analyseplan vollständig ist.

Datenerfassungsmethoden

Die Daten werden unter Verwendung des Codes erfasst, der jedem Patienten während der Generierung der Randomisierungssequenz zugewiesen wurde, und die Datenbanken werden wöchentlich mit den folgenden Informationen erstellt:

Zeit im Bereich und Zeit außerhalb des Bereichs: Die Zeit im Bereich und außerhalb des Bereichs wird aus den Daten berechnet, die bei jedem wöchentlichen Besuch eines der Prüfer vom kontinuierlichen Glukosemonitor erhalten wurden. Diese Person wird darin geschult, die Daten vom CGM abzurufen.

Hypoglykämie-Episoden 3. Grades: Bei jedem Besuch erkundigt sich einer der Prüfer nach den hypoglykämischen Episoden 3. Grades, die der Patient festgestellt hat, und zeichnet diese auf.

Glykämische Variabilität: Die glykämische Variabilität wird basierend auf den vom CGM erhaltenen Daten berechnet.

Grad der Übereinstimmung des phänomenologisch basierten Modells: Die Daten zur Schätzung des Grads der Übereinstimmung der Glukosespiegel des phänomenologisch basierten Modells werden durch Vergleich der vom Modell bereitgestellten Simulation und der vom CGM erhaltenen Daten erhalten. Die vom Modell geschätzten Glukosewerte werden für die Dauer der Studie auf einem Server gespeichert und später zur Analyse in eine Datenbank eingegeben.

Von den Teilnehmern durchgeführte Aktionen: Die vom Patienten eingegebene Entscheidung wird in derselben Anwendung gemeldet, die die Kohlenhydratzählung durchführt, und zur späteren Analyse auf einem Server gespeichert.

Benutzerfreundlichkeit der Anwendung: Die Teilnehmer füllen beim letzten Besuch die Benutzerfreundlichkeitsskala aus. Diese Daten werden auf einem Server gespeichert und anschließend ausgewertet.

Abbildung 2 zeigt das Flussdiagramm des Patienten.

Selbstbehalt Aufgrund der kurzen Nachlaufzeit sind keine Verluste zu erwarten. Es werden jedoch alle angemessenen Anstrengungen unternommen, um Folgemaßnahmen sicherzustellen. Der nächste Besuch wird bei jedem Folgebesuch geplant und den Teilnehmern werden die Transportkosten erstattet, wenn sie für die Teilnahme an den Besuchen erforderlich sind.

Teilnehmer können die Studie jederzeit und aus beliebigem Grund verlassen. Darüber hinaus können Forscher Teilnehmer zurückziehen, wenn sie der Ansicht sind, dass eine Gefahr für den Teilnehmer besteht, der an der Studie fortfährt.

Teilnehmer können von der Studie ausgeschlossen werden, wenn die zuständige Behörde dies beschließt.

Datenverwaltung Alle Daten werden elektronisch in Formularen erfasst, die während der Studie auf einem virtuellen Server gespeichert werden. Der Zugriff auf diese Formulare ist eingeschränkt und wird nur von der Forschungseinheit des Krankenhauses Pablo Tobón Uribe genehmigt.

Die vom CGM erhaltenen Daten werden nach der Anonymisierung des Patienten in ihrem Originalformat auf einem virtuellen Server gespeichert und können zur Überprüfung der Datenqualität abgerufen werden.

Die Forschungseinheit des Krankenhauses Pablo Tobón Uribe speichert alle Daten auf unbestimmte Zeit, alle Informationen, die die Patienten identifizieren könnten, werden jedoch gelöscht.

Statistische Methoden Tabelle 1 zeigt die Ausgangsvariablen der in der Tabelle zur operativen Variablendefinition (Ergänzungstabelle 1) enthaltenen Gruppen und wird geteilt durch die Behandlungszuordnungsgruppen dargestellt. Die Normalitätsanalyse wird unter Verwendung eines Q-Q-Diagramms (Quantil-Quantil) und des Shapiro-Wilk-Tests durchgeführt. Je nach Datenverteilung werden kontinuierliche Variablen als Mittelwert und Standardabweichung oder als Mediane und Interquartilbereiche dargestellt. Diskrete Variablen werden als Mediane und Interquartilbereiche dargestellt, qualitative Variablen werden als absolute Häufigkeiten und Anteile dargestellt.

Analysepopulation Vollständiger Analysesatz: Der vollständige Analysesatz besteht aus allen randomisierten Personen, einschließlich Follow-up- und Protokollabweichungsverlusten.

Pro-Protokoll-Analysesatz: Der Pro-Protokoll-Analysesatz besteht aus Personen, die die CHOC + Sim-Anwendung mindestens 80 % der Zeit verwenden. Dieser Anteil der Simulation wird auf der Grundlage früherer Ergebnisse vorgeschlagen, die zeigen, dass die Tragedauer des CGM-Sensors mit einer stärkeren Senkung des Glukosespiegels verbunden ist.

Zielanalyseplan Ein vollständiger Analysesatz wird für den primären Endpunkt und die Intention-to-Treat-Analyse verwendet. Dies wird als Sensitivitätsanalyse mit dem Analyseergebnis verglichen, wobei nur die Menge der Protokollanalysen berücksichtigt wird. Eine gemischte Modellanalyse wird verwendet, um den Zeitunterschied im Bereich zu bewerten. Die TIR wird als abhängige Variable in die Mixed-Effects-Modellanalyse einbezogen. Als unabhängige Variablen werden die Art der Behandlung und die Zeit seit der Randomisierung einbezogen. Der TIR vor der Randomisierung, die Art der Insulinbehandlung und der HbA1c vor der Randomisierung werden als Kovariaten einbezogen.

Die sekundären Zählergebnisse werden im Protokollsatz analysiert. Die Anzahl der Hypoglykämieepisoden Grad 3 und die Anzahl der DKA oder HSS werden in beiden Gruppen anhand eines Verhältnisses der Inzidenzraten verglichen, das mithilfe einer Poisson-Regression berechnet wird, wenn die Varianz geringer als der Mittelwert ist, oder andernfalls mittels negativer binomialer Regression (60, 61). ).

Die Übereinstimmung zwischen dem phänomenologisch basierten Modell und den CGM-Messungen wird anhand der Übereinstimmungsgrenzen (LoA) im gesamten Datensatz analysiert. Allerdings ist die klinische Interpretation von LoA ohne einen minimalen klinisch signifikanten Unterschied nicht einfach. Noch wichtiger ist, dass das klinische Risiko, das sich aus einem Fehler in der Schätzung ergibt, nicht berücksichtigt wird. Daher entschieden sich die Autoren auch für die Durchführung einer Fehlergitteranalyse.