Contagem de carboidratos auxiliada por simulação em pessoas com diabetes mellitus tipo 1. Um protocolo para um ensaio clínico

Cenário do estudo Pacientes com DM1 treinados em contagem de carboidratos cujo acompanhamento é considerado viável serão recrutados em hospitais universitários e clínicas dedicadas ao tratamento de pessoas com DM na cidade de Medellín, Colômbia.

Cointervenções Como serão recrutados apenas pacientes com DM1, espera-se que os pacientes de ambos os grupos sejam tratados com insulina, seja com esquema de injeção múltipla ou bomba de insulina. Não há outras intervenções aprovadas para o tratamento de DM1. Os pesquisadores serão instruídos a evitar o uso de medicamentos não aprovados para DM1.

Descontinuação do protocolo

O protocolo será descontinuado se qualquer uma das seguintes condições for atendida:

O paciente não deseja continuar participando do estudo. O médico assistente da paciente decide que ela não deve continuar no estudo devido à necessidade de terapias adicionais que possam afetar a capacidade da paciente de interagir com o aplicativo ou modificar substancialmente o comportamento da glicose e exigir outras intervenções, como tratamento com altas doses de glicocorticóides.

A paciente necessita de tratamento hospitalar por mais de 72 horas, e o uso do aplicativo a critério da pesquisadora pode interferir em seu cuidado ou colocar em risco sua saúde.

O paciente desenvolve alguma condição que contraindica a monitoração contínua da glicose, como alergias intratáveis ​​a adesivos, avaliações radiológicas frequentes que podem contraindicar o implante de dispositivos ou qualquer condição generalizada da pele que impossibilite a inserção do dispositivo em qualquer área do corpo.

Tamanho da amostra O tamanho da amostra foi calculado com base no desfecho primário, ou seja, a diferença esperada no TIR.

Vinte e oito pacientes, 14 por grupo, serão necessários para analisar o tempo na faixa usando um modelo de efeitos mistos assumindo um desvio padrão de 4%, o poder estatístico de 90%, uma taxa de erro tipo I de 0,05% e intra- variabilidade do sujeito de 5% e variabilidade inter-sujeito de 9%. O tamanho da amostra foi ajustado para 15 pacientes por grupo para admitir uma taxa de desistência de 10% no grupo intervenção, assumindo que nenhum paciente do grupo controle poderia acessar a intervenção. Para manter o poder estatístico, o tamanho da amostra foi ajustado por um fator que representa a taxa de aposentadoria.

Recrutamento Os participantes serão recrutados em Hospitais Universitários e clínicas especializadas no tratamento de DM1, para os quais os pacientes são encaminhados para tratamento com bomba de insulina ou suporte CGM em Medellín, Colômbia. Os participantes serão convidados para o estudo por seus médicos assistentes em cada local.

Geração de sequência aleatória Os participantes serão designados aleatoriamente na proporção de 1:1 para o grupo intervenção ou controle por uma sequência de números aleatórios gerados por computador, usando blocos permutados de 4 a 6 indivíduos de tamanho variável. O tamanho dos blocos não será revelado para garantir a ocultação da sequência. A sequência será gerada usando um aplicativo da web.

Mecanismo de ocultação de alocação A ocultação de alocação será mantida usando um sistema de randomização central baseado na web. Este sistema só entregará o código de alocação a um coordenador após a última visita de avaliação, impedindo que o pesquisador conheça o grupo no qual o paciente será incluído.

Implementação da sequência aleatória Durante o estudo, a randomização será implementada pela unidade de pesquisa do hospital Pablo Tobón Uribe. O coordenador do estudo acessará a lista de sequências e atribuirá o código gerado a cada paciente. Dentro do aplicativo, os códigos e a atribuição de cada código a um dos braços do estudo serão pré-gravados. Isso garantirá a independência dos pesquisadores e dos responsáveis ​​pela análise dos dados.

Cegueira Devido à natureza da intervenção, os pacientes e investigadores não serão cegados. Em vez disso, os responsáveis ​​pela análise de dados ficarão cegos até que a análise de dados seja concluída. Isso será feito atribuindo códigos aos pacientes com os quais os responsáveis ​​pelo tratamento dos dados identificarão cada conjunto de dados e construirão os bancos de dados. Os grupos de trabalho terão a designação de Grupo A e Grupo B, sendo a intervenção de cada grupo apenas do conhecimento do coordenador da unidade de investigação. Os grupos serão desclassificados para interpretação assim que o estudo for concluído e o plano de análise estiver concluído.

Métodos de coleta de dados

Os dados serão coletados por meio do código atribuído a cada paciente durante a geração da sequência de randomização, e os bancos de dados serão construídos semanalmente com as seguintes informações:

Tempo dentro do intervalo e tempo fora do intervalo: O tempo dentro do intervalo e fora do intervalo será calculado a partir dos dados obtidos do monitor contínuo de glicose em cada visita semanal de um dos investigadores. Esta pessoa será treinada para recuperar os dados do CGM.

Episódios de hipoglicemia de grau 3: Em cada visita, um dos investigadores irá questionar e registrar os episódios de hipoglicemia de grau 3 apresentados pelo paciente.

Variabilidade glicêmica: A variabilidade glicêmica será calculada com base nos dados obtidos do CGM.

Grau de concordância do modelo de base fenomenológica: Os dados para estimar o grau de concordância dos níveis glicêmicos do modelo de base fenomenológica serão obtidos comparando-se a simulação dada pelo modelo e os dados obtidos pelo CGM. Os valores de glicose estimados pelo modelo serão armazenados em um servidor durante o estudo e posteriormente inseridos em um banco de dados para análise.

Ações realizadas pelos participantes: A decisão digitada pelo paciente é informada no mesmo aplicativo que realiza a contagem de carboidratos e armazenada em um servidor para posterior análise.

Usabilidade do aplicativo: Os participantes preencherão a escala de usabilidade durante a última visita. Esses dados serão armazenados em um servidor e posteriormente analisados.

A Figura 2 mostra o fluxograma do paciente.

Retenção Dado o curto tempo de seguimento, não são esperadas perdas. No entanto, todos os esforços razoáveis ​​serão feitos para garantir o acompanhamento. A próxima visita será agendada em cada visita de acompanhamento, e os participantes serão reembolsados ​​pelos custos de transporte, se necessário, para comparecer às visitas.

Os participantes podem deixar o estudo a qualquer momento e por qualquer motivo. Além disso, os pesquisadores podem retirar os participantes se considerarem qualquer perigo para o participante continuar no estudo.

Os participantes podem ser retirados do estudo se a autoridade competente assim o decidir.

Gerenciamento de dados Todos os dados serão registrados eletronicamente em formulários armazenados em um servidor virtual durante o estudo. O acesso a estes formulários será restrito e somente autorizado pela unidade de pesquisa do Hospital Pablo Tobón Uribe.

Os dados obtidos do CGM serão armazenados em seu formato original em um servidor virtual após a desidentificação do paciente e poderão ser acessados ​​para fins de verificação da qualidade dos dados.

A unidade de pesquisa do Hospital Pablo Tobón Uribe armazenará todos os dados por tempo indeterminado, mas todas as informações que possam identificar os pacientes serão excluídas.

Métodos estatísticos A Tabela 1 mostra as variáveis ​​iniciais dos grupos contidas na tabela para a definição operativa das variáveis ​​(Tabela Suplementar1) e serão apresentadas divididas pelos grupos de atribuição de tratamento. A análise de normalidade será realizada por meio de gráfico Q-Q (quantil-quantil) e teste de Shapiro-Wilk. De acordo com a distribuição dos dados, as variáveis ​​contínuas serão apresentadas como média e desvio padrão ou mediana e intervalos interquartis. Variáveis ​​discretas serão apresentadas como medianas e intervalos interquartis, e variáveis ​​qualitativas serão apresentadas como frequências absolutas e proporções.

População de análise Conjunto de análise completo: O conjunto de análise completo consistirá em todos os indivíduos randomizados, incluindo acompanhamento e perdas de desvio de protocolo.

Conjunto de análise por protocolo: O conjunto de análise por protocolo será composto por indivíduos que usam o aplicativo CHOC + Sim pelo menos 80% do tempo. Essa proporção do uso da simulação é proposta com base em resultados anteriores que mostram que o tempo de desgaste do sensor CGM está associado a maiores reduções nos níveis de glicose.

Plano de análise de objetivos Um conjunto de análise completo será usado para o endpoint primário e análise de intenção de tratar. Isso será comparado com o resultado da análise como uma análise de sensibilidade, levando em consideração apenas o conjunto de análises por protocolo. Uma análise de modelo misto será usada para avaliar a diferença de intervalo de tempo. A TIR é incluída como variável dependente na análise do modelo de efeitos mistos. O tipo de tratamento e o tempo desde a randomização são incluídos como variáveis ​​independentes. O TIR antes da randomização, o tipo de tratamento com insulina e a HbA1c pré-randomização serão incluídos como covariáveis.

Os resultados da contagem secundária serão analisados ​​no conjunto por protocolo. O número de episódios de hipoglicemia de Grau 3 e o número de CAD ou HSS serão comparados em ambos os grupos usando uma razão de taxas de incidência, calculada usando uma regressão de Poisson se a variância for menor que a média ou por regressão binomial negativa caso contrário (60, 61 ).

A concordância entre o modelo de base fenomenológica e as medições CGM será analisada usando limites de concordância (LoA) no conjunto de dados completo. No entanto, a interpretação clínica do LoA não é direta sem uma diferença clinicamente significativa mínima. Mais importante, não considera o risco clínico derivado de um erro na estimativa. Portanto, os autores também decidiram realizar uma análise de grade de erro.