Aantal koolhydraten geholpen door een simulatie bij mensen met diabetes mellitus type 1. Een protocol voor een klinische proef

Onderzoekssetting Patiënten met T1DM die zijn getraind in het tellen van koolhydraten en waarvan de follow-up haalbaar wordt geacht, zullen worden gerekruteerd uit universitaire ziekenhuizen en klinieken die zich toeleggen op de behandeling van mensen met DM in de stad Medellín, Colombia.

Co-interventies Aangezien alleen patiënten met T1DM zullen worden gerekruteerd, wordt verwacht dat patiënten in beide groepen worden behandeld met insuline, hetzij met een schema met meerdere injecties, hetzij met een insulinepomp. Er zijn geen andere goedgekeurde interventies voor de behandeling van T1DM. Onderzoekers zullen worden geïnstrueerd om het gebruik van niet-goedgekeurde medicijnen voor T1DM te vermijden.

Stopzetting van het protocol

Het protocol wordt stopgezet als aan een van de volgende voorwaarden wordt voldaan:

De patiënt wenst niet verder deel te nemen aan het onderzoek. De behandelend arts van de patiënte besluit dat ze niet moet doorgaan met het onderzoek vanwege de behoefte aan aanvullende therapieën die het vermogen van de patiënt om te interageren met de toepassing kunnen beïnvloeden of het glucosegedrag aanzienlijk kunnen wijzigen en andere interventies vereisen, zoals behandeling met hoge doses glucocorticoïden.

De patiënt heeft meer dan 72 uur ziekenhuisbehandeling nodig en het gebruik van de applicatie naar goeddunken van de onderzoeker kan haar zorg verstoren of haar gezondheid in gevaar brengen.

De patiënt ontwikkelt een aandoening die een contra-indicatie vormt voor continue glucosemonitoring, zoals hardnekkige allergieën voor kleefstoffen, frequente radiologische evaluaties die een contra-indicatie kunnen vormen voor de implantatie van apparaten, of een algemene huidaandoening die het onmogelijk maakt om het apparaat in welk deel van het lichaam dan ook in te brengen.

Steekproefomvang De steekproefomvang is berekend op basis van de primaire uitkomst, d.w.z. het verwachte verschil in de TIR.

Achtentwintig patiënten, 14 per groep, zullen tijd binnen bereik moeten analyseren met behulp van een model met gemengde effecten, uitgaande van een standaarddeviatie van 4%, de statistische power van 90%, een type I-foutpercentage van 0,05% en intra- variabiliteit tussen proefpersonen van 5% en variabiliteit tussen proefpersonen van 9%. De steekproefomvang werd aangepast tot 15 patiënten per groep om een ​​terugtrekkingspercentage van 10% in de interventiegroep toe te laten, ervan uitgaande dat geen enkele patiënt in de controlegroep toegang had tot de interventie. Om de statistische kracht te behouden, werd de steekproefomvang aangepast met een factor die de pensioenratio weergeeft.

Werving Deelnemers worden geworven uit universitaire ziekenhuizen en klinieken die gespecialiseerd zijn in de behandeling van T1DM, waarnaar patiënten worden doorverwezen voor behandeling met een insulinepomp of CGM-ondersteuning in Medellín, Colombia. Deelnemers zullen door hun behandelende artsen op elke locatie voor het onderzoek worden uitgenodigd.

Genereren van willekeurige volgorde Deelnemers worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan de interventie- of controlegroep door middel van een reeks computergegenereerde willekeurige getallen, met behulp van gepermuteerde blokken van 4 tot 6 personen van variabele grootte. De grootte van de blokken wordt niet onthuld om de verhulling van de reeks te garanderen. De reeks wordt gegenereerd met behulp van een webtoepassing.

Mechanisme voor het verbergen van toewijzingen Het verbergen van toewijzingen zal worden gehandhaafd met behulp van een webgebaseerd centraal randomisatiesysteem. Dit systeem levert de toewijzingscode pas na het laatste evaluatiebezoek aan een coördinator, waardoor de onderzoeker niet weet in welke groep de patiënt zal worden opgenomen.

Implementatie van willekeurige volgorde Tijdens het onderzoek zal randomisatie worden geïmplementeerd door de onderzoekseenheid van het Pablo Tobón Uribe-ziekenhuis. De studiecoördinator krijgt toegang tot de sequentielijst en wijst de gegenereerde code toe aan elke patiënt. Binnen de applicatie worden de codes en de toewijzing van elke code aan een van de takken van het onderzoek vooraf opgenomen. Hierdoor wordt de onafhankelijkheid van de onderzoekers en degenen die verantwoordelijk zijn voor de data-analyse gewaarborgd.

Blindering Vanwege de aard van de ingreep worden patiënten en onderzoekers niet blind gemaakt. In plaats daarvan worden degenen die verantwoordelijk zijn voor de gegevensanalyse verblind totdat de gegevensanalyse is voltooid. Dit zal worden gedaan door codes toe te wijzen aan de patiënten met wie degenen die verantwoordelijk zijn voor de verwerking van de gegevens elke dataset zullen identificeren en de databases zullen bouwen. De opdrachtgroepen zullen groep A en groep B heten, en de tussenkomst van elke groep zal alleen bekend zijn bij de coördinator van de onderzoekseenheid. De groepen worden vrijgegeven voor interpretatie zodra het onderzoek is voltooid en het analyseplan is voltooid.

Methoden voor gegevensverzameling

De gegevens worden verzameld met behulp van de code die aan elke patiënt is toegewezen tijdens het genereren van de randomisatiereeks, en de databases worden wekelijks opgebouwd met de volgende informatie:

Tijd binnen en buiten bereik: De tijd binnen en buiten bereik wordt berekend op basis van de gegevens die worden verkregen van de continue glucosemonitor bij elk wekelijks bezoek door een van de onderzoekers. Deze persoon wordt getraind in het ophalen van de gegevens uit de CGM.

Graad 3 hypoglykemie-episodes: bij elk bezoek zal een van de onderzoekers de graad 3 hypoglykemie-episodes die de patiënt heeft gepresenteerd, opvragen en noteren.

Glykemische variabiliteit: De glycemische variabiliteit wordt berekend op basis van de gegevens verkregen van de CGM.

Mate van overeenstemming van het op fenomenologie gebaseerde model: De gegevens om de mate van overeenkomst in de glucosespiegels van het op fenomenologie gebaseerde model te schatten, zullen worden verkregen door de simulatie van het model te vergelijken met de gegevens die door de CGM zijn verkregen. De door het model geschatte glucosewaarden worden voor de duur van het onderzoek op een server opgeslagen en later voor analyse in een database ingevoerd.

Acties uitgevoerd door de deelnemers: De door de patiënt ingevoerde beslissing wordt gerapporteerd in dezelfde applicatie die de koolhydraattelling uitvoert en op een server opgeslagen voor latere analyse.

Bruikbaarheid van de applicatie: De deelnemers vullen tijdens het laatste bezoek de usability-schaal in. Deze gegevens worden op een server opgeslagen en vervolgens geanalyseerd.

Figuur 2 toont het stroomschema van de patiënt.

Retentie Gezien de korte opvolgtijd zijn er geen verliezen te verwachten. Alle redelijke inspanningen zullen echter worden geleverd om follow-ups te verzekeren. Het volgende bezoek wordt gepland bij elk vervolgbezoek en de deelnemers krijgen een vergoeding voor vervoerskosten indien nodig om de bezoeken bij te wonen.

Deelnemers kunnen het onderzoek op elk moment en om welke reden dan ook verlaten. Bovendien kunnen onderzoekers deelnemers terugtrekken als ze enig gevaar achten voor de voortzetting van het onderzoek door de deelnemer.

Deelnemers kunnen worden teruggetrokken uit het onderzoek als de bevoegde autoriteit daartoe besluit.

Gegevensbeheer Alle gegevens worden tijdens het onderzoek elektronisch vastgelegd in formulieren die op een virtuele server worden opgeslagen. De toegang tot deze formulieren is beperkt en wordt alleen geautoriseerd door de onderzoekseenheid van het Pablo Tobón Uribe-ziekenhuis.

De gegevens die van de CGM zijn verkregen, worden in het oorspronkelijke formaat opgeslagen op een virtuele server zodra de patiënt is geanonimiseerd en kunnen worden geraadpleegd voor verificatie van de gegevenskwaliteit.

De onderzoekseenheid van het Pablo Tobón Uribe-ziekenhuis bewaart alle gegevens voor onbepaalde tijd, maar alle informatie die de patiënten zou kunnen identificeren, wordt verwijderd.

Statistische methoden Tabel 1 toont de initiële variabelen van de groepen in de tabel voor de operatieve definitie van variabelen (aanvullende tabel 1) en zal worden gepresenteerd als gedeeld door de behandelingstoewijzingsgroepen. De normaliteitsanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van een Q-Q-grafiek (kwantiel-kwantiel) en de Shapiro-Wilk-test. Volgens de gegevensdistributie worden continue variabelen gepresenteerd als gemiddelde en standaarddeviatie of medianen en interkwartielbereiken. Discrete variabelen zullen worden gepresenteerd als medianen en interkwartielbereiken, en kwalitatieve variabelen zullen worden gepresenteerd als absolute frequenties en verhoudingen.

Analysepopulatie Complete analyseset: De volledige analyseset zal bestaan ​​uit alle gerandomiseerde individuen, inclusief follow-up en protocolafwijkingsverliezen.

Analyseset per protocol: De analyseset per protocol zal bestaan ​​uit personen die de CHOC + Sim-applicatie ten minste 80% van de tijd gebruiken. Dit deel van het gebruik van de simulatie wordt voorgesteld op basis van eerdere resultaten die aantonen dat de draagtijd van de CGM-sensor gepaard gaat met grotere verlagingen van de glucosespiegels.

Doelstellingen analyseplan Er wordt een complete analyseset gebruikt voor de primaire eindpunt- en intention-to-treat-analyse. Dit wordt vergeleken met het analyseresultaat als een gevoeligheidsanalyse, waarbij alleen rekening wordt gehouden met de set per-protocolanalyses. Een gemengde modelanalyse zal worden gebruikt om het verschil in tijd in bereik te evalueren. De TIR is als afhankelijke variabele opgenomen in de analyse van het mixed-effects-model. Het type behandeling en de tijd sinds randomisatie zijn opgenomen als onafhankelijke variabelen. De TIR vóór randomisatie, type insulinebehandeling en prerandomisatie HbA1c zullen als covariabelen worden opgenomen.

De secundaire telresultaten worden geanalyseerd in de per-protocolset. Het aantal episoden van graad 3 hypoglykemie en het aantal DKA of HSS zal in beide groepen worden vergeleken met behulp van een ratio van incidentiepercentages, berekend met behulp van een Poisson-regressie als de variantie kleiner is dan het gemiddelde of anders door negatieve binominale regressie (60, 61 ).

Overeenstemming tussen het op fenomenologie gebaseerde model en CGM-metingen zal worden geanalyseerd met behulp van limieten van overeenstemming (LoA) in de volledige dataset. De klinische interpretatie van LoA is echter niet eenvoudig zonder een minimaal klinisch significant verschil. Wat nog belangrijker is, het houdt geen rekening met het klinische risico dat voortvloeit uit een fout in de schatting. Daarom hebben de auteurs ook besloten om een ​​foutenrasteranalyse uit te voeren.