Randomiseret fase II, åben-label effektivitet og sikkerhedsundersøgelse af andenlinje Durvalumab Plus Tremelimumab versus platinbaseret kemoterapi alene hos patienter med NSCLC og førstelinjes checkpoint-hæmmerterapi (gen-tjek)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. Alder >18 år på tidspunktet for studieoptagelse
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet, stadium IV NSCLC (ifølge Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer iscenesættelsessystem).
5. Indikation for standard-of-care anden linje platinbaseret kemoterapi ved brug af cisplatin eller carboplatin i kombination med pemetrexed, paclitaxel, nab-paclitaxel, vinorelbin eller gemcitabin
6. Forventet levetid på > 12 uger
7. Kropsvægt > 30 kg
8. Førstelinje mono-immunterapi med checkpoint-hæmmere (anti-PD1/PD-L1) med det bedste respons af stabil sygdom (SD) eller bedre
9. Dokumenteret tumor PD-L1 ekspressionsstatus på ≥50%. Alle eksisterende data kan bruges.
10. Førstelinjes progressionsfri overlevelse på mindst 12 uger efter mindst to revurderinger efter påbegyndelse af førstelinjebehandling.
11. Patienter, der tidligere har modtaget neo-adjuverende, adjuverende kemoterapi eller kemoradioterapi med kurativ hensigt for ikke-metastatisk sygdom, skal have oplevet et behandlingsfrit interval på mindst 6 måneder fra påbegyndelse af førstelinjeimmunterapi siden sidste adjuverende kemoterapi- eller kemoradioterapicyklus .

12. Patienter med en historie med behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

    • Intet løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom
    • Ingen stereotaktisk stråling inden for 7 dage eller helhjernestråling inden for 14 dage før tilmelding
    • Ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret behandling og screeningen
    • Kun supratentoriale og cerebellare metastaser tilladt (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv)
13. Ingen kendt sensibiliserende mutation i EGFR-genet eller tegn på et ALK-fusionsonkogen.
14. Målbar sygdom, som defineret af RECIST v1.1. Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis sygdomsprogression er utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen.

15. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 3 dage før tilmelding:

    1. ANC 1500 celler/μL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
    2. Lymfocyttal ≥ 500/μL
    3. Blodpladetal ≥ 100.000/μL uden transfusion
    4. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL. Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium. Transfusioner er tilladt under hele undersøgelsen.
    5. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
    6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
    7. Målt kreatininclearance (CL) >60 mL/min eller beregnet kreatininclearance CL>60 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

Ekskluderingskriterier:

1. Brug af immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 14 dage før randomisering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

• Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme), kan være berettiget efter drøftelse med studielederen.
• Brug af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt.
• Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser på ikke over 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
• Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).

Forudgående behandling med andre immunmodulerende midler (andre end anti-PD-1/PD-L1) 3. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til IFN'er, IL-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider efter lægemiddel, alt efter hvad der er længst, før randomisering. Forudgående behandling med kræftvacciner er tilladt.

4. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​studiet (gælder både sponsorpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet) 5. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse 6. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk studie med terapeutisk hensigt inden for 28 dage før randomisering 7. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerterapi (inklusive anden linje platinbaseret kemoterapi) med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

• Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med studielederen.

• Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter samråd med studieformand.

  8. Enhver toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi. 9. En ≥ grad 4 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af en hvilken som helst grad under modtagelse af tidligere immunterapi.

  10. Enhver samtidig kemoterapi, forsøgsprodukt, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

  11. Historie om allogen organtransplantation. 12. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

  13. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [Granulomatose med polyangiitis sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

• Patienter med vitiligo eller alopeci
• Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
• Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
• Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med studielederen
• Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene 14. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke 15. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen
• Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før studieindskrivning og med lav potentiel risiko for recidiv
• Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom

• Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom 16. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose 17. Anamnese med aktiv primær immundefekt 18. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. 19. Modtagelse af levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter bør heller ikke modtage levende eller levende svækket vaccine i de relevante tidsrammer under og efter behandling, der er defineret i det respektive undersøgelseslægemiddels produktresumé eller IB.

  20. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

  21. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til et defineret tidspunkt efter sidste dosis behandling (se afsnit 7.1 for detaljer) 22. En markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-interval (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval >450 ms); En historie med yderligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).