Randomizovaná fáze II, otevřená studie účinnosti a bezpečnosti druhé linie chemoterapie na bázi Durvalumab plus tremelimumab versus platina u pacientů s NSCLC a terapií inhibitorem kontrolního bodu první linie (Re-Check)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Věk > 18 let v době vstupu do studia
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený NSCLC stadia IV (podle Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system).
5. Indikace standardní péče druhé linie chemoterapie na bázi platiny s použitím cisplatiny nebo karboplatiny v kombinaci s pemetrexedem, paklitaxelem, nab-paclitaxelem, vinorelbinem nebo gemcitabinem
6. Předpokládaná délka života > 12 týdnů
7. Tělesná hmotnost > 30 kg
8. Monoimunoterapie první linie s inhibitory kontrolních bodů (anti-PD1/PD-L1) s nejlepší odpovědí na stabilní onemocnění (SD) nebo lepší
9. Dokumentovaný stav exprese PD-L1 v nádoru ≥50 %. Lze použít jakákoli existující data.
10. Přežití bez progrese v první linii po dobu nejméně 12 týdnů po nejméně dvou opakovaných vyšetřeních po zahájení léčby první linie.
11. Pacienti, kteří již dříve podstoupili neoadjuvantní, adjuvantní chemoterapii nebo chemoradioterapii s kurativním záměrem pro nemetastatické onemocnění, musí mít od posledního cyklu adjuvantní chemoterapie nebo chemoradioterapie interval bez léčby v délce alespoň 6 měsíců od zahájení imunoterapie první linie .

12. Pacienti s anamnézou léčených asymptomatických metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

    • Kortikosteroidy jako léčba onemocnění CNS nejsou nadále vyžadovány
    • Žádné stereotaktické ozařování do 7 dnů nebo ozařování celého mozku do 14 dnů před zařazením
    • Žádné známky přechodné progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningem
    • Jsou povoleny pouze supratentoriální a cerebelární metastázy (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu mostu, dřeně nebo míchy)
13. Žádná známá senzibilizující mutace v genu EGFR nebo důkaz fúzního onkogenu ALK.
14. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1. Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě od ozáření jednoznačně dokumentována.

15. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 3 dnů před zařazením:

    1. ANC 1500 buněk/μl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
    2. Počet lymfocytů ≥ 500/μL
    3. Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl bez transfuze
    4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium. Transfuze jsou povoleny po celou dobu studie.
    5. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
    6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    7. Naměřená clearance kreatininu (CL) > 60 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL > 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

Kritéria vyloučení:

1. Použití imunosupresivní medikace (včetně, aniž by byl výčet omezující, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a činidel protinádorového nekrotického faktoru [anti-TNF]) během 14 dnů před randomizací. Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Pacienti, kteří dostali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexamethasonu na nevolnost), mohou být vhodní po diskusi s vedoucím studie.
• Použití inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí a doplňkových kortikosteroidů v nízkých dávkách pro adrenokortikální insuficienci je povoleno.
• Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
• Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
• Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

Předchozí léčba jinými imunomodulačními látkami (jinými než anti-PD-1/PD-L1) 3. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na IFN, IL-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léku, podle toho, co je delší, před randomizací. Předchozí léčba vakcínami proti rakovině je povolena.

4. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance zadavatele a/nebo zaměstnance v místě studie) 5. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii resp. během období sledování intervenční studie 6. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným prostředkem nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem během 28 dnů před randomizací 7. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby (včetně chemoterapie na bázi platiny druhé linie) s výjimkou alopecie, vitiligo a laboratorní hodnoty definované v kritériích pro zařazení

• Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s vedoucím studie.

• Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s vedoucím studie.

  8. Jakákoli toxicita, která vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie. 9. Imunitní AE ≥ 4. stupně nebo imunitní neurologická nebo oční AE jakéhokoli stupně při předchozí imunoterapii.

  10. Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

  11. Historie alogenní transplantace orgánů. 12. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.

  13. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova onemocnění, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Pacienti s vitiligem nebo alopecií
• Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
• Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
• Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s vedoucím studie
• Pacienti s celiakií kontrolovanou samotnou dietou 14. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavkem studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas 15. Anamnéza jiné primární malignity kromě
• Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před zařazením do studie a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
• Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění

• Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění 16. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze 17. Anamnéza aktivní primární imunodeficience 18. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C, nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. 19. Příjem živé nebo živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti by také neměli dostávat živou nebo živou atenuovanou vakcínu po příslušné časové rámce během léčby a po léčbě definované v SPC nebo IB příslušného studovaného léku.

  20. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

  21. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do definovaného časového bodu po poslední dávce léčby (podrobnosti viz část 7.1) 22. Výrazné základní prodloužení QT/QTc intervalu (např. opakovaný průkaz QTc intervalu >450 ms); Anamnéza dalších rizikových faktorů pro TdP (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).