Randomisierte offene Phase-II-Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie zur Zweitlinienbehandlung von Durvalumab plus Tremelimumab im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie auf Platinbasis bei Patienten mit NSCLC und Erstlinientherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (Re-Check)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
4. Histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IV (gemäß dem Staging-System der Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer).
5. Indikation für eine platinbasierte Zweitlinien-Chemotherapie mit Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Pemetrexed, Paclitaxel, Nab-Paclitaxel, Vinorelbin oder Gemcitabin
6. Lebenserwartung > 12 Wochen
7. Körpergewicht > 30 kg
8. Erstlinien-Mono-Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PD-L1) mit bestem Ansprechen bei stabiler Erkrankung (SD) oder besser
9. Dokumentierter Tumor-PD-L1-Expressionsstatus von ≥50 %. Beliebige vorhandene Daten können verwendet werden.
10. Progressionsfreies Erstlinien-Überleben von mindestens 12 Wochen nach mindestens zwei Neubewertungen nach Beginn der Erstlinienbehandlung.
11. Patienten, die zuvor eine neoadjuvante, adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie mit kurativer Absicht für eine nicht metastasierte Erkrankung erhalten haben, müssen seit Beginn der Erstlinien-Immuntherapie seit dem letzten adjuvanten Chemotherapie- oder Radiochemotherapiezyklus ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten erlebt haben .

12. Patienten mit behandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • Keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen
    • Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
    • Kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und dem Screening
    • Nur supratentorielle und zerebelläre Metastasen erlaubt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark)
13. Keine bekannte sensibilisierende Mutation im EGFR-Gen oder Hinweis auf ein ALK-Fusionsonkogen.
14. Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert. Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung an dieser Stelle ein eindeutiger Krankheitsverlauf dokumentiert wurde.

15. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 3 Tagen vor der Einschreibung erhalten wurden:

    1. ANC 1500 Zellen/μl ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors
    2. Lymphozytenzahl ≥ 500/μl
    3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl ohne Transfusion
    4. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen. Transfusionen sind während der gesamten Studie erlaubt.
    5. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
    6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
    7. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 60 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance CL > 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

Ausschlusskriterien:

1. Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter in Frage kommen.
• Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt.
• Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
• Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

Vorherige Behandlung mit anderen immunmodulierenden Mitteln (außer Anti-PD-1/PD-L1) 3. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf IFNs, IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten der Medikament, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Randomisierung. Eine vorherige Behandlung mit Krebsimpfstoffen ist erlaubt.

4. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Personal des Sponsors als auch/oder Personal am Studienzentrum) 5. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, sofern es sich nicht um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie handelt oder während der Nachbeobachtungszeit einer Interventionsstudie 6. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung Vitiligo, sowie die in den Einschlusskriterien definierten Laborwerte

• Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem Studienleiter von Fall zu Fall beurteilt.

• Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienleiter eingeschlossen werden.

  8. Jegliche Toxizität, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat. 9. Ein immunvermitteltes UE ≥ Grad 4 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares UE jeglichen Grades während einer vorherigen Immuntherapie.

  10. Alle gleichzeitigen Chemotherapien, Prüfpräparate, Biologika oder Hormontherapien zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

  11. Geschichte der allogenen Organtransplantation. 12. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

  13. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Basedow-Syndrom] Krankheit, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
• Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
• Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienleiter
• Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden 14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für das Auftreten von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben 15. Vorgeschichte einer anderen primären Malignität außer
• Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor Studieneinschluss behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung

• Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung 16. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose 17. Aktive primäre Immunschwäche in der Anamnese 18. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. 19. Erhalt eines lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Die Patienten sollten auch keinen lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoff für die entsprechenden Zeiträume während und nach der Behandlung erhalten, die in der Fachinformation oder IB des jeweiligen Studienmedikaments definiert sind.

  20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

  21. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis zu einem definierten Zeitpunkt nach der letzten Behandlungsdosis (siehe Abschnitt 7.1 für Einzelheiten) 22. Eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 450 ms); Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für TdP (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms).