Randomizowane, otwarte badanie fazy II dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania durwalumabu w połączeniu z tremelimumabem w porównaniu z samą chemioterapią opartą na związkach platyny u pacjentów z NSCLC i terapii inhibitorami punktów kontrolnych pierwszego rzutu (ponowna kontrola)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Wiek >18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
4. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NSCLC w stadium IV (zgodnie z systemem klasyfikacji Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer).
5. Wskazania do standardowej chemioterapii drugiego rzutu opartej na platynie, z zastosowaniem cisplatyny lub karboplatyny w skojarzeniu z pemetreksedem, paklitakselem, nab-paklitakselem, winorelbiną lub gemcytabiną
6. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
7. Masa ciała > 30 kg
8. Monoimmunoterapia pierwszego rzutu z inhibitorami punktów kontrolnych (anty-PD1/PD-L1) z najlepszą odpowiedzią w postaci stabilnej choroby (SD) lub lepszej
9. Udokumentowany status ekspresji PD-L1 w guzie ≥50%. Można wykorzystać dowolne istniejące dane.
10. Przeżycie bez progresji pierwszego rzutu co najmniej 12 tygodni po co najmniej dwóch ponownych ocenach po rozpoczęciu leczenia pierwszego rzutu.
11. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię neoadiuwantową, adjuwantową lub chemioradioterapię z zamiarem wyleczenia choroby bez przerzutów, muszą mieć przerwę w leczeniu wynoszącą co najmniej 6 miesięcy od rozpoczęcia immunoterapii pierwszego rzutu od ostatniego cyklu chemioterapii adjuwantowej lub chemioradioterapii .

12. Pacjenci z wywiadem leczonych bezobjawowych przerzutów do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

    • Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN
    • Brak promieniowania stereotaktycznego w ciągu 7 dni lub promieniowania całego mózgu w ciągu 14 dni przed włączeniem
    • Brak dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a badaniem przesiewowym
    • Dozwolone są tylko przerzuty nadnamiotowe i móżdżkowe (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego)
13. Brak znanej mutacji uczulającej w genie EGFR lub dowodów na obecność onkogenu fuzyjnego ALK.
14. Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1. Wcześniej napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania.

15. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 3 dni przed włączeniem:

    1. ANC 1500 komórek/μl bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
    2. Liczba limfocytów ≥ 500/μl
    3. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl bez transfuzji
    4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl. Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium. W trakcie badania dozwolone są transfuzje.
    5. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
    6. AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN
    7. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >60 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny CL>60 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

Kryteria wyłączenia:

1. Stosowanie leków immunosupresyjnych (w tym między innymi prednizon, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i czynniki przeciwnowotworowe [anty-TNF]) w ciągu 14 dni przed randomizacją. Następujące wyjątki od tego kryterium:

• Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą kwalifikować się po omówieniu z kierownikiem badania.
• Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz małych dawek kortykosteroidów uzupełniających w przypadku niewydolności kory nadnerczy.
• Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
• Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).

Wcześniejsze leczenie innymi środkami immunomodulującymi (innymi niż anty-PD-1/PD-L1) 3. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi IFN, IL-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed randomizacją. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie szczepionkami przeciwnowotworowymi.

4. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu sponsora, jak i personelu ośrodka badawczego) 5. Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego 6. Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem lub udział w innym badaniu klinicznym o intencji terapeutycznej w ciągu 28 dni przed randomizacją 7. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (w tym chemioterapii drugiego rzutu opartej na związkach platyny) z wyjątkiem łysienia, bielactwo oraz wartości laboratoryjne określone w kryteriach włączenia

• Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z kierownikiem badania.

• Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z kierownikiem badania.

  8. Jakakolwiek toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii. 9. AE stopnia ≥ 4 o podłożu immunologicznym lub neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym dowolnego stopnia podczas wcześniejszej immunoterapii.

  10. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt badany, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).

  11. Historia allogenicznych przeszczepów narządów. 12. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.

  13. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, Gravesa choroba reumatoidalna, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

• Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
• Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
• Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z kierownikiem badania
• Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą 14. Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi trwające lub aktywne zakażenie, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunka lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody 15. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem
• Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥3 lata przed włączeniem do badania oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
• Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby

• Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby 16. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych 17. Czynny pierwotny niedobór odporności w wywiadzie 18. Aktywne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), zapalenie wątroby C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. 19. Otrzymanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci nie powinni również otrzymywać żywych lub żywych atenuowanych szczepionek przez odpowiednie ramy czasowe w trakcie i po leczeniu określonym w ChPL lub IB odpowiedniego badanego leku.

  20. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

  21. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do określonego punktu czasowego po ostatniej dawce leczenia (szczegóły w punkcie 7.1) 22. wyraźne wydłużenie odstępu QT/QTc na początku badania (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc >450 ms); Historia dodatkowych czynników ryzyka TdP (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT).