Studio randomizzato di fase II, in aperto, di efficacia e sicurezza di Durvalumab più Tremelimumab rispetto alla sola chemioterapia a base di platino in pazienti con NSCLC e terapia di prima linea con inibitori del checkpoint (Re-Check)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
4. NSCLC in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente (secondo il sistema di stadiazione dell'Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer).
5. Indicazione per la chemioterapia standard di seconda linea a base di platino, utilizzando cisplatino o carboplatino in combinazione con pemetrexed, paclitaxel, nab-paclitaxel, vinorelbina o gemcitabina
6. Aspettativa di vita > 12 settimane
7. Peso corporeo > 30 kg
8. Monoimmunoterapia di prima linea con inibitori del checkpoint (anti-PD1/PD-L1) con una migliore risposta di malattia stabile (SD) o migliore
9. Stato di espressione del tumore PD-L1 documentato di ≥50%. Tutti i dati esistenti possono essere utilizzati.
10. Sopravvivenza libera da progressione di prima linea di almeno 12 settimane dopo almeno due rivalutazioni dopo l'inizio del trattamento di prima linea.
11. I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia neo-adiuvante, adiuvante o chemioradioterapia con intento curativo per malattia non metastatica devono aver sperimentato un intervallo libero da trattamento di almeno 6 mesi dall'inizio dell'immunoterapia di prima linea dall'ultimo ciclo di chemioterapia adiuvante o chemioradioterapia .

12. I pazienti con una storia di metastasi del SNC asintomatiche trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

    • Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale
    • Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'arruolamento
    • Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo screening
    • Sono consentite solo metastasi sopratentoriali e cerebellari (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale)
13. Nessuna mutazione sensibilizzante nota nel gene EGFR o evidenza di un oncogene di fusione ALK.
14. Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1. Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattie misurabili solo se la progressione della malattia è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione.

15. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 3 giorni prima dell'arruolamento:

    1. ANC 1500 cellule/μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
    2. Conta dei linfociti ≥ 500/μL
    3. Conta piastrinica ≥ 100.000/μL senza trasfusione
    4. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio. Le trasfusioni sono consentite durante lo studio.
    5. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
    6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
    7. Clearance della creatinina misurata (CL) >60 mL/min o clearance della creatinina calcolata CL>60 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

Criteri di esclusione:

1. Uso di farmaci immunosoppressori (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. Fanno eccezione a questo criterio:

• I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una dose una tantum di desametasone per la nausea) possono essere idonei dopo discussione con il presidente dello studio.
• È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica.
• Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

Precedente trattamento con altri agenti immunomodulanti (diversi da anti-PD-1/PD-L1) 3. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi ma non limitati a IFN, IL-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, qualunque sia il più lungo, prima della randomizzazione. È consentito un precedente trattamento con vaccini antitumorali.

4. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sponsor che/o al personale presso il centro dello studio) 5. Partecipazione contemporanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico 6. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 28 giorni prima della randomizzazione 7. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale (inclusa la chemioterapia di seconda linea a base di platino) ad eccezione dell'alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

• I pazienti con neuropatia di Grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il Presidente dello studio.

• I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il Presidente dello studio.

  8.Qualsiasi tossicità che abbia portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia. 9. AE immuno-correlato di grado ≥ 4 o un AE neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia.

  10.Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

  11. Storia del trapianto di organi allogenici. 12. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.

  13. Disturbi autoimmuni o infiammatori in atto o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. malattia, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

• Pazienti con vitiligine o alopecia
• Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
• Possono essere inclusi pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo dopo aver consultato il Direttore dello studio
• Pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta 14. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto 15. Storia di un altro tumore maligno primario tranne
• Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima dell'arruolamento nello studio e con basso rischio potenziale di recidiva
• Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia

• Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia 16. Storia di carcinomatosi leptomeningea 17. Anamnesi di immunodeficienza primaria attiva 18. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C, o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. 19. Ricezione di vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti non devono inoltre ricevere vaccini vivi o vivi attenuati per i periodi di tempo pertinenti durante e dopo il trattamento definiti nell'RCP o IB del rispettivo farmaco in studio.

  20. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

  21. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening a un punto temporale definito dopo l'ultima dose di trattamento (vedere la Sezione 7.1 per i dettagli) 22. Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, ripetuta dimostrazione di un intervallo QTc >450 ms); Una storia di ulteriori fattori di rischio per TdP (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).