Gerandomiseerde open-label fase II-studie naar werkzaamheid en veiligheid van tweedelijns Durvalumab plus tremelimumab versus alleen op platina gebaseerde chemotherapie bij patiënten met NSCLC en eerstelijns checkpoint-remmertherapie (hercontrole)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
4. Histologisch of cytologisch bevestigd, stadium IV NSCLC (volgens het stadiëringssysteem Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer).
5. Indicatie voor standaardbehandeling tweedelijns chemotherapie op basis van platina, waarbij cisplatine of carboplatine wordt gebruikt in combinatie met pemetrexed, paclitaxel, nab-paclitaxel, vinorelbine of gemcitabine
6. Levensverwachting > 12 weken
7. Lichaamsgewicht > 30 kg
8. Eerstelijns mono-immunotherapie met checkpointremmers (anti-PD1/PD-L1) met de beste respons op stabiele ziekte (SD) of beter
9. Gedocumenteerde tumor PD-L1-expressiestatus van ≥50%. Alle bestaande gegevens kunnen worden gebruikt.
10. Eerstelijns progressievrije overleving van ten minste 12 weken na ten minste twee herbeoordelingen na aanvang van de eerstelijnsbehandeling.
11. Patiënten die eerder neo-adjuvante, adjuvante chemotherapie of chemoradiotherapie hebben gekregen met curatieve intentie voor niet-gemetastaseerde ziekte, moeten een behandelingsvrij interval hebben gehad van ten minste 6 maanden vanaf het begin van de eerstelijns immunotherapie sinds de laatste adjuvante chemotherapie- of chemoradiotherapiecyclus .

12. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde asymptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

    • Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte
    • Geen stereotactische straling binnen 7 dagen of volledige hersenstraling binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
    • Geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de afronding van CZS-gerichte therapie en de screening
    • Alleen supratentoriale en cerebellaire metastasen toegestaan ​​(d.w.z. geen metastasen naar middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg)
13. Geen bekende sensibiliserende mutatie in het EGFR-gen of bewijs van een ALK-fusie-oncogen.
14. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als de ziekteprogressie op die plaats ondubbelzinnig is gedocumenteerd sinds de bestraling.

15. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 3 dagen voorafgaand aan inschrijving:

    1. ANC 1500 cellen/μL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
    2. Aantal lymfocyten ≥ 500/μl
    3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl zonder transfusie
    4. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl. Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen. Transfusies zijn gedurende de hele studie toegestaan.
    5. Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
    6. AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
    7. Gemeten creatinineklaring (CL) >60 ml/min of berekende creatinineklaring CL>60 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring

Uitsluitingscriteria:

1. Gebruik van immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

• Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen in aanmerking komen na overleg met de onderzoeksleider.
• Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan.
• Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
• Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
• Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).

Voorafgaande behandeling met andere immuunmodulerende middelen (anders dan anti-PD-1/PD-L1) 3. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot IFN's, IL-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van de geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan randomisatie. Voorafgaande behandeling met kankervaccins is toegestaan.

4. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel sponsorpersoneel als voor personeel op de onderzoekslocatie) 5. Gelijktijdige inschrijving in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek is of tijdens de follow-upperiode van een interventiestudie 6. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een ander klinisch onderzoek met therapeutische bedoeling binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie 7. Onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie (inclusief tweedelijns chemotherapie op basis van platina) met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

• Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksvoorzitter.

• Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksvoorzitter.

  8. Elke toxiciteit die heeft geleid tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie. 9. Een ≥ graad 4 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook tijdens eerdere immunotherapie.

  10. Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.

  11. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie. 12. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.

  13. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, Graves' ziekte, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

• Patiënten met vitiligo of alopecia
• Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
• Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
• Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de studievoorzitter
• Patiënten met coeliakie onder controle gehouden door alleen een dieet 14. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen 15. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve
• Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar voorafgaand aan studie-inschrijving en met een laag potentieel risico op herhaling
• Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte

• Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte 16. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose 17. Voorgeschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie 18. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. 19. Ontvangst van levend of levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten mogen ook geen levend of levend verzwakt vaccin krijgen gedurende de relevante tijdsbestekken tijdens en na de behandeling zoals gedefinieerd in de SmPC of IB van het respectievelijke onderzoeksgeneesmiddel.

  20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

  21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot een bepaald tijdstip na de laatste dosis van de behandeling (zie rubriek 7.1 voor details) 22. Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval >450 ms); Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor TdP (bijv. Hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom).