Vurder sikkerhed og effektivitet af Sovateltide i hypoxisk-iskæmisk encefalopati

Neonatal encefalopati på grund af perinatal asfyksi er kendt som hypoxisk-iskæmisk encefalopati (HIE). HIE er en alvorlig neurologisk komplikation, der påvirker for tidligt fødte og fuldbårne nyfødte, som følge af iltmangel og nedsat blodgennemstrømning til den neonatale hjerne, hvilket fører til neuronal og hvid substans skade. I øjeblikket anses ingen veletablerede terapier for at være effektive til neonatal HIE. Standarden for pleje omfatter i øjeblikket understøttende behandling for at opretholde cerebral perfusion, metabolisk balance og anfaldsdetektion og behandling. I øjeblikket er den eneste neurobeskyttende behandling for HIE terapeutisk hypotermi. Forbedringen i patientresultater efter behandling har dog været moderat, hvor kun 1 ud af 6 spædbørn nyder godt af terapeutisk hypotermi.

Derudover er terapeutisk hypotermi tidsfølsom, idet den har et snævert terapeutisk vindue, hvor terapi skal påbegyndes inden for 6 timer efter levering for at være effektiv. Rettidig initiering er også begrænset til de neonatale enheder, der har tilstrækkeligt udstyr og uddannet personale til terapeutisk hypotermi. Død eller handicap rapporteres at forekomme hos 55 % af spædbørn, der får terapeutisk hypotermi. Så vidt vi ved, findes der ingen farmakoterapi til behandling af HIE. Derfor er der et betydeligt udækket medicinsk behov.

ETB-receptorer lokaliseret bredt i hele CNS er en nødvendig komponent i det udviklende nervesystem og fremmer også neurogenoprettende processer, der involverer neurogenese og synaptogenese. Der var en øget ekspression af neurale progenitormarkører, NeuroD1 og Double Cortin, og neurale markører for modne neuroner, NeuN blev observeret i sovateltidgruppen sammenlignet med vehikel. Derudover øgede Sovateltid ekspressionen af ​​præsynaptiske markører (synapsin1 og synaptophysin) og postsynaptisk markør (Postsynaptic Density-95) sammenlignet med vehikel. Vores resultater tyder på, at sovateltid-behandling hjælper med at rekruttere og differentiere neurale progenitorceller og øger synaptogenese og endogene neurorestorative processer.

Sovateltide er en syntetisk analog af ET-1 syntetiseret i 1992 og er en meget specifik ETB-receptoragonist. Vi og andre har udført undersøgelser for at bestemme virkningerne af sovateltid på dets interaktion med neurale ETB-receptorer og har fundet ud af, at det forbedrer angiogenese og neurogenese og fremmer reparation og regenerering. Dette indikeres af neuronal celleproliferation, lindring af oxidativt stress, forbedring af neurologiske og motoriske funktioner og stigning i anti-apoptotiske markører. I vores prækliniske undersøgelse blev sovateltid vist at have neurobeskyttende virkninger ved at fremme reparation og regenerering i hjernen i en neonatal rottemodel af HIE. Undersøgelsen viste, at sovateltidbehandling alene eller i kombination med hypotermi signifikant (p<0,01) øget ETB-receptorekspression sammenlignet med vehikelbehandlede rotteunger. Derudover blev øget VEGF- og NGF-ekspression observeret i rotteunger behandlet med Sovateltide alene eller i kombination med hypotermi sammenlignet med vehikelbehandlede rotteunger (p<0,0001, p<0,0001). Sovateltid alene og i kombination med hypotermi viste også et signifikant reduceret antal apoptotiske celler sammenlignet med kontrolgruppen. Ydermere var oxidative stressmarkører, herunder malondialdehyd, reduceret glutathion og superoxiddismutase, signifikant forbedret (p<0,0001, p<0,0001, p<0,0001) i de rotteunger behandlet med sovateltid.

Sovateltide var sikkert og veltolereret i et fase I-forsøg (CTRI/2016/11/007509) med raske frivillige. Derudover udførte vi humane undersøgelser af patienter med cerebral iskæmisk slagtilfælde (NCT04046484, CTRI/2017/11/010654; NCT04047563, CTRI/2019/09/021373), Alzheimers sygdom (NCT04052737) og 3017CTRI/2017/24017/2017/2017/2017 akut rygmarvsskade (NCT04054414, CTRI/2018/12/016667) patienter. Sammenfattende er omkring 300 patienter blevet behandlet med sovateltid, og ingen lægemiddelrelateret bivirkning er blevet rapporteret til dato.

Vi planlægger at udføre et fase II klinisk studie for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​sovateltid-behandling sammen med støttende behandling hos nyfødte med perinatal asfyksi (HIE). Dosis af sovateltid, der foreslås til dette fase II-studie, er 0,3 µg/kg, det samme som i fase II-studiet ved iskæmisk slagtilfælde.