Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Sovateltid bei hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie

Die neonatale Enzephalopathie aufgrund einer perinatalen Asphyxie ist als hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) bekannt. HIE ist eine schwerwiegende neurologische Komplikation, die Frühgeborene und reifgeborene Neugeborene betrifft, die aus Sauerstoffmangel und reduziertem Blutfluss zum Gehirn des Neugeborenen resultiert und zu Verletzungen der Nervenzellen und der weißen Substanz führt. Derzeit gelten keine etablierten Therapien als wirksam für neonatale HIE. Der Behandlungsstandard umfasst derzeit eine unterstützende Behandlung zur Aufrechterhaltung der zerebralen Perfusion, des metabolischen Gleichgewichts sowie der Erkennung und Behandlung von Anfällen. Derzeit ist die einzige neuroprotektive Behandlung für HIE die therapeutische Hypothermie. Die Verbesserung der Patientenergebnisse nach der Therapie war jedoch moderat, wobei nur 1 von 6 Säuglingen von der therapeutischen Hypothermie profitierte.

Außerdem ist die therapeutische Hypothermie zeitkritisch, da sie ein enges therapeutisches Fenster hat, in dem die Therapie innerhalb von 6 Stunden nach der Entbindung begonnen werden muss, um wirksam zu sein. Eine rechtzeitige Einleitung ist auch auf Neugeborenenstationen beschränkt, die über eine angemessene Ausrüstung und geschultes Personal für die therapeutische Hypothermie verfügen. Es wird berichtet, dass bei 55 % der Säuglinge, die eine therapeutische Hypothermie erhalten, der Tod oder eine Behinderung eintritt. Nach unserem besten Wissen steht keine Pharmakotherapie zur Behandlung von HIE zur Verfügung. Daher besteht ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf.

ETB-Rezeptoren, die im gesamten ZNS weit verbreitet sind, sind ein notwendiger Bestandteil des sich entwickelnden Nervensystems und fördern auch neurorestaurative Prozesse, die Neurogenese und Synaptogenese umfassen. Es gab eine erhöhte Expression von neuralen Vorläufermarkern, NeuroD1 und Double Cortin, und neuralen Markern für reife Neuronen, NeuN, wurde in der Sovateltid-Gruppe im Vergleich zu Vehikel beobachtet. Darüber hinaus erhöhte Sovateltid im Vergleich zum Vehikel die Expression von präsynaptischen Markern (Synapsin1 und Synaptophysin) und postsynaptischen Markern (Postsynaptic Density-95). Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Behandlung mit Sovateltid hilft, neurale Vorläuferzellen zu rekrutieren und zu differenzieren und die Synaptogenese und endogene neurorestaurative Prozesse zu verstärken.

Sovateltid ist ein synthetisches Analogon von ET-1, das 1992 synthetisiert wurde und ein hochspezifischer ETB-Rezeptoragonist ist. Wir und andere haben Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Sovateltid auf seine Wechselwirkung mit neuralen ETB-Rezeptoren zu bestimmen, und haben herausgefunden, dass es die Angiogenese und Neurogenese verstärkt und die Reparatur und Regeneration fördert. Dies wird durch neuronale Zellproliferation, Linderung von oxidativem Stress, Verbesserung neurologischer und motorischer Funktionen und Erhöhung antiapoptotischer Marker angezeigt. In unserer präklinischen Studie wurde gezeigt, dass Sovateltid neuroprotektive Wirkungen hat, indem es die Reparatur und Regeneration im Gehirn in einem neonatalen Rattenmodell von HIE fördert. Die Studie zeigte, dass die Behandlung mit Sovateltid allein oder in Kombination mit Hypothermie signifikant (p < 0,01) erhöhte ETB-Rezeptorexpression im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Rattenwelpen. Darüber hinaus wurde eine erhöhte VEGF- und NGF-Expression bei mit Sovateltid allein oder in Kombination mit Hypothermie behandelten Rattenjungen im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Rattenjungen beobachtet (p < 0,0001, p<0,0001). Sovateltid allein und in Kombination mit Hypothermie zeigte auch eine signifikant reduzierte Anzahl apoptotischer Zellen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Darüber hinaus waren die Marker für oxidativen Stress, einschließlich Malondialdehyd, reduziertes Glutathion und Superoxiddismutase, bei den mit Sovateltid behandelten Rattenwelpen signifikant verbessert (p < 0,0001, p < 0,0001, p < 0,0001).

Sovateltid war in einer Phase-I-Studie (CTRI/2016/11/007509) bei gesunden Probanden sicher und gut verträglich. Darüber hinaus führten wir Humanstudien bei Patienten mit zerebralem ischämischem Schlaganfall (NCT04046484, CTRI/2017/11/010654; NCT04047563, CTRI/2019/09/021373), Alzheimer-Krankheit (NCT04052737, CTRI/2017/12/016394) und Patienten mit akuter Rückenmarksverletzung (NCT04054414, CTRI/2018/12/016667). Zusammenfassend wurden etwa 300 Patienten mit Sovateltid behandelt, und bisher wurden keine arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse gemeldet.

Wir planen die Durchführung einer klinischen Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Sovateltid-Therapie zusammen mit der unterstützenden Behandlung bei Neugeborenen mit perinataler Asphyxie (HIE). Die für diese Phase-II-Studie vorgeschlagene Sovateltid-Dosis beträgt 0,3 µg/kg, die gleiche wie in der Phase-II-Studie bei ischämischem Schlaganfall.