Évaluer l'innocuité et l'efficacité du sovateltide dans l'encéphalopathie hypoxique-ischémique

L'encéphalopathie néonatale due à l'asphyxie périnatale est connue sous le nom d'encéphalopathie hypoxique-ischémique (EHI). L'EHI est une complication neurologique grave affectant les nouveau-nés prématurés et nés à terme, résultant d'une privation d'oxygène et d'une réduction du flux sanguin vers le cerveau néonatal, entraînant des lésions neuronales et de la substance blanche. Actuellement, aucun traitement bien établi n'est considéré comme efficace pour l'EHI néonatal. La norme de soins à l'heure actuelle comprend une prise en charge de soutien pour maintenir la perfusion cérébrale, l'équilibre métabolique et la détection et le traitement des crises. Actuellement, le seul traitement neuroprotecteur de l'EHI est l'hypothermie thérapeutique. Cependant, l'amélioration des résultats pour les patients après le traitement a été modérée, avec seulement 1 nourrisson sur 6 bénéficiant d'une hypothermie thérapeutique.

De plus, l'hypothermie thérapeutique est sensible au temps, ayant une fenêtre thérapeutique étroite dans laquelle la thérapie doit être initiée dans les 6 heures suivant l'administration pour être efficace. L'initiation en temps opportun est également limitée aux unités néonatales disposant d'un équipement adéquat et d'un personnel formé à l'hypothermie thérapeutique. Le décès ou l'invalidité surviendrait chez 55 % des nourrissons sous hypothermie thérapeutique. A notre connaissance, il n'existe pas de pharmacothérapie disponible pour le traitement de l'EHI. Il existe donc un important besoin médical non satisfait.

Les récepteurs ETB situés largement dans tout le SNC sont un composant nécessaire du système nerveux en développement et favorisent également les processus neurorestauratifs impliquant la neurogenèse et la synaptogenèse. Il y avait une expression accrue des marqueurs progéniteurs neuronaux, NeuroD1 et Double Cortin, et des marqueurs neuronaux pour les neurones matures, NeuN a été observé dans le groupe sovateltide par rapport au véhicule. De plus, le Sovateltide a augmenté l'expression des marqueurs présynaptiques (synapsine1 et synaptophysine) et du marqueur post-synaptique (Densité post-synaptique-95) par rapport au véhicule. Nos résultats suggèrent que le traitement au sovateltide aide à recruter et à différencier les cellules progénitrices neurales et augmente la synaptogenèse et les processus neurorestauratifs endogènes.

Le sovateltide est un analogue synthétique de l'ET-1 synthétisé en 1992 et est un agoniste hautement spécifique des récepteurs ETB. Nous et d'autres avons mené des études pour déterminer les effets du sovateltide sur son interaction avec les récepteurs neuronaux ETB et avons découvert qu'il améliore l'angiogenèse et la neurogenèse et favorise la réparation et la régénération. Ceci est indiqué par la prolifération des cellules neuronales, l'atténuation du stress oxydatif, l'amélioration des fonctions neurologiques et motrices et l'augmentation des marqueurs anti-apoptotiques. Dans notre étude préclinique, il a été démontré que le sovateltide avait des effets neuroprotecteurs en favorisant la réparation et la régénération du cerveau dans un modèle de rat néonatal d'EHI. L'étude a montré que le traitement au sovateltide seul ou en association avec l'hypothermie de manière significative (p<0,01) augmentation de l'expression du récepteur ETB par rapport aux ratons traités avec le véhicule. De plus, une expression accrue du VEGF et du NGF a été observée chez les ratons traités avec le Sovateltide seul ou en association avec l'hypothermie par rapport aux ratons traités avec le véhicule (p<0,0001, p<0,0001). Le sovateltide seul et en association avec l'hypothermie a également démontré un nombre significativement réduit de cellules apoptotiques par rapport au groupe témoin. De plus, les marqueurs de stress oxydatif, y compris le malondialdéhyde, le glutathion réduit et la superoxyde dismutase, ont été significativement améliorés (p<0,0001, p<0,0001, p<0,0001) chez les ratons traités au sovateltide.

Le sovateltide était sûr et bien toléré dans un essai de phase I (CTRI/2016/11/007509) chez des volontaires humains en bonne santé. De plus, nous avons mené des études humaines chez des patients ayant subi un AVC ischémique cérébral (NCT04046484, CTRI/2017/11/010654 ; NCT04047563, CTRI/2019/09/021373), la maladie d'Alzheimer (NCT04052737, CTRI/2017/12/016394) et blessés médullaires aigus (NCT04054414, CTRI/2018/12/016667). En résumé, environ 300 patients ont été traités par le sovateltide et aucun événement indésirable lié au médicament n'a été signalé à ce jour.

Nous prévoyons de mener une étude clinique de phase II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du traitement au sovateltide ainsi que la prise en charge de soutien chez les nouveau-nés souffrant d'asphyxie périnatale (EHI). La dose de sovateltide proposée pour cette étude de phase II est de 0,3 µg/kg, identique à celle utilisée dans l'étude de phase II sur l'AVC ischémique.