Ocena bezpieczeństwa i skuteczności sovateltydu w encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej

Encefalopatia noworodków spowodowana niedotlenieniem okołoporodowym jest znana jako encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna (HIE). HIE jest poważnym powikłaniem neurologicznym występującym u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie, wynikającym z niedoboru tlenu i zmniejszonego przepływu krwi do mózgu noworodka, co prowadzi do uszkodzenia neuronów i istoty białej. Obecnie żadne dobrze ugruntowane terapie nie są uważane za skuteczne w HIE noworodków. Obecnie standard opieki obejmuje postępowanie wspomagające w celu utrzymania perfuzji mózgowej, równowagi metabolicznej oraz wykrywania i leczenia napadów. Obecnie jedyną neuroprotekcyjną metodą leczenia HIE jest hipotermia terapeutyczna. Jednak poprawa wyników pacjentów po terapii była umiarkowana, a tylko 1 na 6 niemowląt odnosiło korzyści z terapeutycznej hipotermii.

Ponadto hipotermia terapeutyczna zależy od czasu i ma wąskie okno terapeutyczne, w którym terapia musi zostać rozpoczęta w ciągu 6 godzin od porodu, aby była skuteczna. Terminowa inicjacja jest również ograniczona do tych oddziałów noworodkowych, które dysponują odpowiednim wyposażeniem i przeszkolonym personelem w zakresie terapeutycznej hipotermii. Zgłasza się śmierć lub niepełnosprawność u 55% niemowląt otrzymujących hipotermię terapeutyczną. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą nie ma dostępnej farmakoterapii w leczeniu HIE. Istnieje zatem znacząca niezaspokojona potrzeba medyczna.

Receptory ETB zlokalizowane szeroko w OUN są niezbędnym składnikiem rozwijającego się układu nerwowego, a także promują procesy neuroodbudowy obejmujące neurogenezę i synaptogenezę. Zaobserwowano zwiększoną ekspresję neuronowych markerów progenitorowych, NeuroD1 i Double Cortin oraz markerów neuronalnych dla dojrzałych neuronów, NeuN obserwowano w grupie sovateltydu w porównaniu z nośnikiem. Ponadto sovateltide zwiększał ekspresję markerów presynaptycznych (synapsyna 1 i synaptofizyna) oraz markerów postsynaptycznych (gęstość postsynaptyczna-95) w porównaniu z nośnikiem. Nasze wyniki sugerują, że leczenie sovateltydem pomaga rekrutować i różnicować progenitorowe komórki nerwowe oraz zwiększa synaptogenezę i endogenne procesy neuroodbudowy.

Sovateltyd jest syntetycznym analogiem ET-1 zsyntetyzowanym w 1992 roku i jest wysoce specyficznym agonistą receptora ETB. My i inni przeprowadziliśmy badania w celu określenia wpływu sovateltydu na jego interakcję z neuronowymi receptorami ETB i stwierdziliśmy, że wzmacnia on angiogenezę i neurogenezę oraz promuje naprawę i regenerację. Wskazuje na to proliferacja komórek neuronalnych, złagodzenie stresu oksydacyjnego, poprawa funkcji neurologicznych i motorycznych oraz wzrost markerów antyapoptotycznych. W naszym badaniu przedklinicznym wykazano, że sovateltyd ma działanie neuroprotekcyjne poprzez promowanie naprawy i regeneracji mózgu w noworodkowym szczurzym modelu HIE. Badanie wykazało, że leczenie sovateltydem samodzielnie lub w połączeniu z hipotermią istotnie (p<0,01) zwiększona ekspresja receptora ETB w porównaniu ze szczeniętami szczurów leczonymi nośnikiem. Ponadto obserwowano zwiększoną ekspresję VEGF i NGF u młodych szczurów leczonych samym sovateltydem lub w połączeniu z hipotermią w porównaniu ze młodymi szczurami leczonymi nośnikiem (p<0,0001, p<0,0001). Sam sovateltyd oraz w połączeniu z hipotermią również wykazywał znacząco zmniejszoną liczbę komórek apoptotycznych w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto markery stresu oksydacyjnego, w tym dialdehyd malonowy, zredukowany glutation i dysmutaza ponadtlenkowa uległy znacznej poprawie (p<0,0001, p<0,0001, p<0,0001) u młodych szczurów leczonych sovateltydem.

Sovateltyd był bezpieczny i dobrze tolerowany w badaniu fazy I (CTRI/2016/11/007509) u zdrowych ochotników. Ponadto przeprowadziliśmy badania na ludziach u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu (NCT04046484, CTRI/2017/11/010654; NCT04047563, CTRI/2019/09/021373), chorobą Alzheimera (NCT04052737, CTRI/2017/12/016394) oraz pacjentów z ostrym uszkodzeniem rdzenia kręgowego (NCT04054414, CTRI/2018/12/016667). Podsumowując, około 300 pacjentów było leczonych sovateltydem i do tej pory nie zgłoszono żadnego zdarzenia niepożądanego związanego z lekiem.

Planujemy przeprowadzenie badania klinicznego II fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności terapii sovateltydem wraz z postępowaniem wspomagającym u noworodków z zamartwicą okołoporodową (HIE). Dawka sovateltydu proponowana w tym badaniu fazy II wynosi 0,3 µg/kg, taka sama jak stosowana w badaniu fazy II w udarze niedokrwiennym mózgu.