Posoudit bezpečnost a účinnost sovateltidu u hypoxicko-ischemické encefalopatie

Neonatální encefalopatie způsobená perinatální asfyxií je známá jako hypoxicko-ischemická encefalopatie (HIE). HIE je závažná neurologická komplikace postihující nedonošené a donošené novorozence, která je důsledkem nedostatku kyslíku a sníženého průtoku krve do mozku novorozenců, což vede k poškození neuronů a bílé hmoty. V současné době nejsou žádné dobře zavedené terapie považovány za účinné pro neonatální HIE. Standardní péče v současnosti zahrnuje podpůrnou léčbu k udržení mozkové perfuze, metabolické rovnováhy a detekci a léčbu záchvatů. V současné době je jedinou neuroprotektivní léčbou HIE terapeutická hypotermie. Zlepšení výsledků u pacientů po terapii však bylo mírné, pouze 1 ze 6 kojenců profitovalo z terapeutické hypotermie.

Terapeutická hypotermie je navíc časově citlivá a má úzké terapeutické okno, přičemž terapie musí být zahájena do 6 hodin po porodu, aby byla účinná. Včasné zahájení je také omezeno na novorozenecká oddělení, která mají odpovídající vybavení a vyškolený personál pro terapeutickou hypotermii. Uvádí se, že k úmrtí nebo invaliditě dochází u 55 % kojenců, kteří dostávají terapeutickou hypotermii. Pokud je nám známo, není k dispozici žádná farmakoterapie pro léčbu HIE. Existuje tedy významná neuspokojená lékařská potřeba.

ETB receptory umístěné široce v CNS jsou nezbytnou součástí vyvíjejícího se nervového systému a také podporují neurorestorativní procesy zahrnující neurogenezi a synaptogenezi. Byla pozorována zvýšená exprese neurálních progenitorových markerů, NeuroD1 a Double Cortin, a neurálních markerů pro zralé neurony, NeuN, byla pozorována ve skupině sovateltidů ve srovnání s vehikulem. Kromě toho Sovateltide zvýšil expresi presynaptických markerů (synapsin1 a synaptofyzin) a postsynaptických markerů (Postsynaptic Density-95) ve srovnání s vehikulem. Naše výsledky naznačují, že léčba sovateltidem pomáhá získávat a diferencovat neurální progenitorové buňky a zvyšuje synaptogenezi a endogenní neurorestorativní procesy.

Sovateltid je syntetický analog ET-1 syntetizovaný v roce 1992 a je vysoce specifickým agonistou receptoru ETB. My a další jsme provedli studie ke stanovení účinků sovateltidu na jeho interakci s nervovými ETB receptory a zjistili jsme, že zvyšuje angiogenezi a neurogenezi a podporuje opravu a regeneraci. To je indikováno proliferací neuronálních buněk, zmírněním oxidačního stresu, zlepšením neurologických a motorických funkcí a zvýšením antiapoptotických markerů. V naší preklinické studii bylo prokázáno, že sovateltid má neuroprotektivní účinky tím, že podporuje opravu a regeneraci v mozku u neonatálního potkaního modelu HIE. Studie ukázala, že léčba sovateltidem samostatně nebo v kombinaci s hypotermií významně (p<0,01) zvýšená exprese ETB receptoru ve srovnání s mláďaty potkanů ​​ošetřených vehikulem. Kromě toho byla pozorována zvýšená exprese VEGF a NGF u mláďat potkanů ​​léčených samotným Sovateltidem nebo v kombinaci s hypotermií ve srovnání s mláďaty potkanů ​​léčených vehikulem (p<0,0001, p<0,0001). Sovateltid samotný a v kombinaci s hypotermií také prokázal významně snížený počet apoptotických buněk ve srovnání s kontrolní skupinou. Kromě toho byly markery oxidačního stresu, včetně malondialdehydu, redukovaného glutathionu a superoxiddismutázy, významně zlepšeny (p<0,0001, p<0,0001, p<0,0001) u mláďat potkanů ​​léčených sovateltidem.

Sovateltide byl bezpečný a dobře tolerovaný ve studii fáze I (CTRI/2016/11/007509) u zdravých lidských dobrovolníků. Kromě toho jsme provedli studie na lidech u pacientů s mozkovou ischemickou cévní mozkovou příhodou (NCT04046484, CTRI/2017/11/010654; NCT04047563, CTRI/2019/09/021373), Alzheimerovou chorobou (NCT04052737), 17 a CTRI129 pacientů s akutním poraněním míchy (NCT04054414, CTRI/2018/12/016667). V souhrnu bylo sovateltidem léčeno asi 300 pacientů a dosud nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky související s léčivem.

Plánujeme provést klinickou studii fáze II, abychom vyhodnotili bezpečnost a účinnost léčby sovateltidem spolu s podpůrnou léčbou u novorozenců s perinatální asfyxií (HIE). Dávka sovateltidu navržená pro tuto studii fáze II je 0,3 ug/kg stejná jako dávka použitá ve studii fáze II u ischemické cévní mozkové příhody.