Valutare la sicurezza e l'efficacia di Sovateltide nell'encefalopatia ipossico-ischemica

L'encefalopatia neonatale dovuta ad asfissia perinatale è nota come encefalopatia ipossico-ischemica (HIE). L'HIE è una grave complicanza neurologica che colpisce i neonati prematuri ea termine, derivante dalla privazione di ossigeno e dalla riduzione del flusso sanguigno al cervello neonatale, che porta a lesioni neuronali e della sostanza bianca. Attualmente, nessuna terapia consolidata è considerata efficace per l'HIE neonatale. Lo standard di cura attualmente include la gestione di supporto per mantenere la perfusione cerebrale, l'equilibrio metabolico e il rilevamento e il trattamento delle crisi. Attualmente, l'unico trattamento neuroprotettivo per l'HIE è l'ipotermia terapeutica. Tuttavia, il miglioramento degli esiti dei pazienti dopo la terapia è stato moderato, con solo 1 neonato su 6 che ha beneficiato dell'ipotermia terapeutica.

Inoltre, l'ipotermia terapeutica è sensibile al tempo, avendo una finestra terapeutica ristretta in cui la terapia deve essere iniziata entro 6 ore dal parto per essere efficace. L'inizio tempestivo è anche limitato a quelle unità neonatali che dispongono di attrezzature adeguate e personale addestrato per l'ipotermia terapeutica. La morte o la disabilità si verificano nel 55% dei bambini sottoposti a ipotermia terapeutica. Per quanto ne sappiamo, non esiste alcuna farmacoterapia disponibile per il trattamento dell'HIE. Quindi, c'è un significativo bisogno medico insoddisfatto.

I recettori ETB localizzati ampiamente in tutto il sistema nervoso centrale sono una componente necessaria del sistema nervoso in via di sviluppo e promuovono anche processi neurorestitutivi che coinvolgono la neurogenesi e la sinaptogenesi. C'era una maggiore espressione di marcatori progenitori neurali, NeuroD1 e Double Cortin, e marcatori neurali per neuroni maturi, NeuN è stato osservato nel gruppo sovateltide rispetto al veicolo. Inoltre, Sovateltide ha aumentato l'espressione dei marcatori presinaptici (sinapsina1 e sinaptofisina) e del marcatore postsinaptico (Postsynaptic Density-95) rispetto al veicolo. I nostri risultati suggeriscono che il trattamento con sovateltide aiuta a reclutare e differenziare le cellule progenitrici neurali e aumenta la sinaptogenesi e i processi neurorestativi endogeni.

Sovateltide è un analogo sintetico di ET-1 sintetizzato nel 1992 ed è un agonista del recettore ETB altamente specifico. Noi e altri abbiamo condotto studi per determinare gli effetti della sovateltide sulla sua interazione con i recettori ETB neurali e abbiamo scoperto che migliora l'angiogenesi e la neurogenesi e promuove la riparazione e la rigenerazione. Ciò è indicato dalla proliferazione delle cellule neuronali, dall'attenuazione dello stress ossidativo, dal miglioramento delle funzioni neurologiche e motorie e dall'aumento dei marcatori anti-apoptotici. Nel nostro studio preclinico, sovateltide ha dimostrato di avere effetti neuroprotettivi promuovendo la riparazione e la rigenerazione nel cervello in un modello di ratto neonatale di HIE. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con sovateltide da solo o in combinazione con l'ipotermia significativamente (p<0,01) aumento dell'espressione del recettore ETB rispetto ai cuccioli di ratto trattati con veicolo. Inoltre, è stata osservata una maggiore espressione di VEGF e NGF nei cuccioli di ratto trattati con Sovateltide da solo o in combinazione con ipotermia rispetto ai cuccioli di ratto trattati con veicolo (p<0,0001, p<0,0001). Sovateltide da solo e in combinazione con l'ipotermia ha anche dimostrato un numero significativamente ridotto di cellule apoptotiche rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, i marcatori di stress ossidativo, tra cui malondialdeide, glutatione ridotto e superossido dismutasi, sono risultati significativamente migliorati (p<0,0001, p<0,0001, p<0,0001) nei cuccioli di ratto trattati con sovateltide.

Sovateltide è risultata sicura e ben tollerata in uno studio di fase I (CTRI/2016/11/007509) in volontari umani sani. Inoltre, sono stati condotti studi sull'uomo in pazienti con ictus ischemico cerebrale (NCT04046484, CTRI/2017/11/010654; NCT04047563, CTRI/2019/09/021373), morbo di Alzheimer (NCT04052737, CTRI/2017/12/016394) e pazienti con lesione acuta del midollo spinale (NCT04054414, CTRI/2018/12/016667). In sintesi, circa 300 pazienti sono stati trattati con sovateltide e ad oggi non sono stati segnalati eventi avversi correlati al farmaco.

Abbiamo in programma di condurre uno studio clinico di fase II per valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia con sovateltide insieme alla gestione di supporto nei neonati con asfissia perinatale (HIE). La dose di sovateltide proposta per questo studio di fase II è di 0,3 µg/kg, la stessa utilizzata nello studio di fase II nell'ictus ischemico.