Tarmmikrobiomets rolle i antitumorterapi-induceret diarré (TKI)

Hepatocellulært karcinom (HCC) er den 5. mest almindelige tumor på verdensplan og den næsthyppigste årsag til kræftrelateret død globalt. HCC repræsenterer omkring 90 % af primære leverkræftformer og udgør et stort globalt sundhedsproblem. Terapeutiske tilgange afhænger af sygdommens stadium. I det sidste årti har systemisk terapi-tilgange suppleret kirurgisk og lokoregional behandling i fremskredne sygdomsstadier.

Den nuværende førstelinje-lægemiddelklasse, der bruges til at behandle lokalt fremskreden og metastaseret HCC, er tyrosinkinasehæmmere (TKI'er). I øjeblikket er multikinasehæmmerne sorafenib, lenvatinib og regorafenib godkendt i Østrig til behandling af HCC: TKI'er er en klasse af småmolekylære lægemidler, der blokerer de intracellulære signaler, som driver proliferation i mange maligne celler ved specifikt at hæmme kinasefunktionen af ​​individuelle intracellulære veje involveret i receptor-medieret vækstsignalering. Diarré er en af ​​de mest almindelige bivirkninger ved TKI'er, som ofte forhindrer optimal dosering og derved begrænser effektiviteten af ​​systemisk cancerterapi. Mekanismer for TKI-induceret diarré er stort set ukendte, spekulationer spænder fra induktion af eksokrin pancreasinsufficiens, der fører til vitaminmalabsorption og hypofosfatæmi til enterocytfejl. For nylig tyder akkumulerende data på, at sammensætningen af ​​tarmmikrobiom også kan påvirke effektiviteten og toksiciteten af ​​cancerterapi. I et lille pilotstudie (n=25) havde patienter, som ikke udviklede diarré under TKI, en højere mængde Butyricimonas og en lavere mængde af Citrobacter, Peptostreptococcus og Staphylococcaceae. Så vidt vi ved, er mikrobiomsammensætning hos patienter med TKI-induceret diarré endnu ikke blevet undersøgt i detaljer. Imidlertid er denne information af klinisk relevans, da manipulation af tarmmikrobiotaen gennem antibiotika, probiotika, præbiotika eller fækal transplantation er en interessant strategi til at forbedre effektiviteten og afbøde toksiciteten af ​​anticancerlægemidler såsom TKI. Probiotika har for eksempel vist sig at kunne forebygge og behandle diarré og kan derfor være en værdifuld mulighed for at forebygge eller behandle TKI-inducerede bivirkninger.

I 2019 blev omkring 5000 østrigske borgere diagnosticeret med lungekræft. Diagnosen er forbundet med en meget dårlig prognose sammenlignet med andre maligne sygdomme. Imidlertid har introduktionen af ​​checkpoint-hæmmere ført til en revolutionerende forbedring af prognosen for dem, der reagerer.

Immun-checkpoints er immunologiske veje, der bruges af tumorceller til at undgå ødelæggelse af immunceller. De vigtigste kontrolpunkter til dato er programmeret dødsligand 1 (PDL-1), cytotoksisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) og TIGIT. Antagonisering af disse kontrolpunkter med monoklonale antistoffer kan i vid udstrækning forbedre antineoplastisk effektivitet af immunceller.

Disse immuncheckpoint-hæmmere (ICI) er en væsentlig del af moderne neoadjuverende, adjuverende og palliative onkologiske terapikoncepter. ICI-behandling kan føre til bemærkelsesværdige reaktioner. Men 60 til 80 procent af patienterne reagerer ikke på behandlingen. Selvom Tumor-PDL-1-niveauet har vist en vis prædiktiv værdi og derfor bruges i klinisk praksis, kan det ikke forudsige responsen pålideligt.

Mange prækliniske og kliniske forsøg viste tegn på relevant indvirkning af sammensætningen af ​​tarmens mikrobiom og respons på ICI. Derfor kan tarmens mikrobiom være en lovende biomarkør og endda et muligt mål for intervention for at forudsige og forbedre ICI-respons i fremtiden. Den nøjagtige optimale sammensætning af tarmmikrobiomet og strategierne for intervention er dog stadig uklare.