Papel del microbioma intestinal en la diarrea inducida por terapia antitumoral (TKI)

El carcinoma hepatocelular (HCC) es el quinto tumor más común en todo el mundo y la segunda causa más frecuente de muerte relacionada con el cáncer a nivel mundial. El CHC representa alrededor del 90 % de los cánceres hepáticos primarios y constituye un importante problema de salud mundial. Los enfoques terapéuticos dependen del estadio de la enfermedad. En la última década, los enfoques de terapia sistémica complementan el tratamiento quirúrgico y locorregional en estadios avanzados de la enfermedad.

La clase actual de fármacos de primera línea utilizada para tratar el CHC metastásico y localmente avanzado son los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). En este momento, los inhibidores multicinasa sorafenib, lenvatinib y regorafenib están autorizados en Austria para el tratamiento del CHC: los inhibidores de la tirosina quinasa son una clase de fármacos de molécula pequeña que bloquean las señales intracelulares que impulsan la proliferación en muchas células malignas mediante la inhibición específica de la función cinasa de vías intracelulares individuales involucrado en la señalización del crecimiento mediada por receptores. La diarrea es uno de los efectos secundarios más comunes de los inhibidores de la tirosina quinasa, que a menudo impide la dosificación óptima y, por lo tanto, limita la eficacia de la terapia contra el cáncer sistémico. Los mecanismos de la diarrea inducida por TKI son en gran parte desconocidos, las especulaciones van desde la inducción de insuficiencia pancreática exocrina que conduce a la malabsorción de vitaminas e hipofosfatemia hasta el mal funcionamiento de los enterocitos. Recientemente, la acumulación de datos sugiere que la composición del microbioma intestinal también puede afectar la eficacia y la toxicidad de la terapia contra el cáncer. En un pequeño estudio piloto (n=25), los pacientes que no desarrollaron diarrea con TKI tenían una mayor abundancia de Butyricimonas y una menor abundancia de Citrobacter, Peptostreptococcus y Staphylococcaceae. Hasta donde sabemos, la composición del microbioma en pacientes con diarrea inducida por TKI aún no se ha estudiado en detalle. Sin embargo, esta información tiene relevancia clínica ya que la manipulación de la microbiota intestinal a través de antibióticos, probióticos, prebióticos o trasplante fecal es una estrategia interesante para mejorar la eficacia y mitigar la toxicidad de fármacos anticancerígenos como los TKI. Se ha demostrado que los probióticos, por ejemplo, pueden prevenir y tratar la diarrea y, por lo tanto, pueden ser una opción valiosa para prevenir o tratar los efectos secundarios inducidos por TKI.

En 2019, alrededor de 5000 ciudadanos austriacos fueron diagnosticados con cáncer de pulmón. El diagnóstico se asocia a un pronóstico muy pobre en comparación con otras enfermedades malignas. Sin embargo, la introducción de los inhibidores de puntos de control ha llevado a una mejora revolucionaria en el pronóstico de aquellos que responden.

Los puntos de control inmunitarios son vías inmunológicas que utilizan las células tumorales para evadir la destrucción por parte de las células inmunitarias. Los puntos de control más importantes hasta la fecha son el ligando 1 de muerte programada (PDL-1), el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y TIGIT. La antagonización de estos puntos de control por anticuerpos monoclonales puede mejorar en gran medida la eficacia antineoplásica de las células inmunitarias.

Estos inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) son parte esencial de los conceptos modernos de terapia oncológica neoadyuvante, adyuvante y paliativa. El tratamiento con ICI puede conducir a respuestas notables. Sin embargo, del 60 al 80 por ciento de los pacientes no responden a la terapia. Aunque el nivel de Tumor-PDL-1 ha mostrado algún valor predictivo y, por lo tanto, se usa en la práctica clínica, no puede predecir la respuesta de manera confiable.

Muchos ensayos preclínicos y clínicos mostraron evidencia del impacto relevante de la composición del microbioma del intestino y la respuesta a ICI. Por lo tanto, el microbioma del intestino puede ser un biomarcador prometedor e incluso un posible objetivo de intervención para predecir y mejorar la respuesta de ICI en el futuro. Sin embargo, la composición óptima exacta del microbioma intestinal y las estrategias de intervención aún no están claras.