抗腫瘍療法誘発性下痢における腸内微生物叢の役割 (TKI)

肝細胞癌 (HCC) は、世界で 5 番目に多い腫瘍であり、癌関連死の原因としては世界で 2 番目に多いものです。 HCC は原発性肝がんの約 90% を占め、世界的な健康問題の大きな原因となっています。治療法は疾患の段階によって異なります。 過去 10 年間、全身療法アプローチは、進行した疾患段階での外科的および局所領域的治療を補完します。

局所進行性および転移性 HCC の治療に使用されている現在の第一選択薬クラスは、チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) です。 現時点では、マルチキナーゼ阻害剤のソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブがオーストリアで HCC の治療薬として認可されています。TKI は、個々の細胞内経路のキナーゼ機能を特異的に阻害することで、多くの悪性細胞の増殖を促進する細胞内シグナルをブロックする小分子薬の一種です。下痢は、TKI の最も一般的な副作用の 1 つであり、最適な投与量を妨げることが多く、それによって全身がん治療の有効性が制限されます。 TKI 誘発性下痢のメカニズムはほとんど不明であり、ビタミンの吸収不良や低リン血症を引き起こす膵外分泌機能不全の誘発から腸細胞の機能不全に至るまで、推測が広がっています。 最近、蓄積されたデータにより、腸内マイクロバイオームの構成もがん治療の有効性と毒性に影響を与える可能性があることが示唆されています。 小規模なパイロット研究 (n=25) では、TKI のもとで下痢を発症しなかった患者は、ブチリシモナス菌の存在量が高く、シトロバクター、ペプトストレプトコッカス、およびブドウ球菌科の菌の存在量が低かった。 私たちの知る限り、TKI 誘発性下痢患者のマイクロバイオーム組成はまだ詳細に研究されていません。 しかし、抗生物質、プロバイオティクス、プレバイオティクス、または糞便移植による腸内微生物叢の操作は、TKIなどの抗がん剤の有効性を改善し、毒性を軽減するための興味深い戦略であるため、この情報は臨床関連性があります。 たとえば、プロバイオティクスは下痢を予防および治療できることが示されているため、TKI 誘発性の副作用を予防または治療するための貴重な選択肢となる可能性があります。

2019年には約5000人のオーストリア国民が肺がんと診断された。 この診断は、他の悪性疾患と比較して非常に予後が不良です。 しかし、チェックポイント阻害剤の導入により、反応する患者の予後は革命的に改善されました。

免疫チェックポイントは、腫瘍細胞が免疫細胞による破壊を回避するために使用する免疫学的経路です。 現在までに最も重要なチェックポイントは、プログラムされた死リガンド 1 (PDL-1)、細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 (CTLA-4)、および TIGIT です。 モノクローナル抗体によるこれらのチェックポイントの拮抗作用により、免疫細胞の抗腫瘍効果を大幅に向上させることができます。

これらの免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) は、現代のネオアジュバント、アジュバント、および緩和的腫瘍療法の概念に不可欠な部分です。 ICI治療は顕著な反応をもたらす可能性があります。 しかし、患者の 60 ～ 80% は治療に反応しません。Tumor-PDL-1 レベルはある程度の予測値を示しているため、臨床現場で使用されていますが、反応を確実に予測することはできません。

多くの前臨床試験および臨床試験で、腸内マイクロバイオームの構成と ICI への反応が関連する影響を示す証拠が示されました。 したがって、腸のマイクロバイオームは有望なバイオマーカーである可能性があり、将来的にはICI反応を予測し改善するための介入のターゲットとなる可能性さえあります。 しかし、腸内マイクロバイオームの正確な最適な構成と介入戦略はまだ不明です。