Ruolo del microbioma intestinale nella diarrea indotta da terapia antitumorale (TKI)

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il quinto tumore più comune al mondo e la seconda causa più frequente di morte correlata al cancro a livello globale. L'HCC rappresenta circa il 90% dei tumori primari del fegato e costituisce un grave problema di salute globale. Gli approcci terapeutici dipendono dallo stadio della malattia. Nell'ultimo decennio approcci di terapia sistemica completano il trattamento chirurgico e locoregionale negli stadi avanzati della malattia.

L'attuale classe di farmaci di prima linea utilizzata per trattare l'HCC localmente avanzato e metastatizzato sono gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI). Al momento gli inibitori della multichinasi sorafenib, lenvatinib e regorafenib sono autorizzati in Austria per il trattamento dell'HCC: i TKI sono una classe di farmaci a piccole molecole che bloccano i segnali intracellulari che guidano la proliferazione in molte cellule maligne inibendo specificamente la funzione chinasica delle singole vie intracellulari coinvolto nella segnalazione della crescita mediata dal recettore. La diarrea è uno degli effetti collaterali più comuni dei TKI, che spesso impedisce il dosaggio ottimale e quindi limita l'efficacia della terapia sistemica del cancro. I meccanismi della diarrea indotta da TKI sono in gran parte sconosciuti, le speculazioni spaziano dall'induzione dell'insufficienza pancreatica esocrina che porta al malassorbimento vitaminico e all'ipofosfatemia al malfunzionamento degli enterociti. Recentemente, i dati accumulati suggeriscono che la composizione del microbioma intestinale può anche influenzare l'efficacia e la tossicità della terapia del cancro. In un piccolo studio pilota (n=25) i pazienti che non hanno sviluppato diarrea sotto TKI avevano una maggiore abbondanza di Butyricimonas e una minore abbondanza di Citrobacter, Peptostreptococcus e Staphylococcaceae. Per quanto ne sappiamo, la composizione del microbioma nei pazienti con diarrea indotta da TKI non è stata ancora studiata in dettaglio. Tuttavia, questa informazione è di rilevanza clinica poiché la manipolazione del microbiota intestinale attraverso antibiotici, probiotici, prebiotici o trapianto fecale è una strategia interessante per migliorare l'efficacia e mitigare la tossicità dei farmaci antitumorali come il TKI. I probiotici, ad esempio, hanno dimostrato di essere in grado di prevenire e curare la diarrea e possono quindi essere un'opzione valida per prevenire o curare gli effetti collaterali indotti da TKI.

Nel 2019 a circa 5000 cittadini austriaci è stato diagnosticato un cancro ai polmoni. La diagnosi è associata a una prognosi molto sfavorevole rispetto ad altre malattie maligne. Tuttavia, l'introduzione degli inibitori del checkpoint ha portato a un rivoluzionario miglioramento della prognosi per coloro che rispondono.

I checkpoint immunitari sono percorsi immunologici utilizzati dalle cellule tumorali per eludere la distruzione da parte delle cellule immunitarie. I punti di controllo più importanti fino ad oggi sono il ligando della morte programmata 1 (PDL-1), l'antigene dei linfociti T citotossici-4 (CTLA-4) e TIGIT. L'antagonizzazione di questi punti di controllo da parte di anticorpi monoclonali può migliorare ampiamente l'efficacia antineoplastica delle cellule immunitarie.

Questi inibitori del checkpoint immunitario (ICI) sono parte essenziale dei moderni concetti di terapia oncologica neoadiuvante, adiuvante e palliativa. Il trattamento con ICI può portare a risposte notevoli. Tuttavia, dal 60 all'80 percento dei pazienti non risponde alla terapia. Sebbene il livello di Tumor-PDL-1 abbia mostrato un certo valore predittivo e sia quindi utilizzato nella pratica clinica, non può prevedere la risposta in modo affidabile.

Molti studi preclinici e clinici hanno mostrato prove dell'impatto rilevante della composizione del microbioma intestinale e della risposta all'ICI. Pertanto, il microbioma dell'intestino può essere un biomarcatore promettente e persino un possibile obiettivo di intervento per prevedere e migliorare la risposta ICI in futuro. Tuttavia, l'esatta composizione ottimale del microbioma intestinale e le strategie di intervento non sono ancora chiare.