Role střevního mikrobiomu v průjmu vyvolaném protinádorovou terapií (TKI)

Hepatocelulární karcinom (HCC) je celosvětově 5. nejčastější nádor a celosvětově druhá nejčastější příčina úmrtí souvisejících s rakovinou. HCC představuje asi 90 % primárních rakovin jater a představuje hlavní globální zdravotní problém. Terapeutické přístupy závisí na stadiu onemocnění. V posledním desetiletí systémové terapeutické přístupy doplňují chirurgickou a lokoregionální léčbu v pokročilých stádiích onemocnění.

Současná třída léků první linie používaná k léčbě lokálně pokročilého a metastázovaného HCC jsou inhibitory tyrosinkinázy (TKI). V současné době jsou multikinázové inhibitory sorafenib, lenvatinib a regorafenib licencovány v Rakousku pro léčbu HCC: TKI jsou třída léků s malými molekulami, které blokují intracelulární signály, které řídí proliferaci v mnoha maligních buňkách specifickou inhibicí kinázové funkce jednotlivých intracelulárních drah. Průjem je jedním z nejčastějších vedlejších účinků TKI, který často brání optimálnímu dávkování, a tím omezuje účinnost systémové terapie rakoviny. Mechanismy průjmu vyvolaného TKI jsou z velké části neznámé, spekulace sahají od indukce exokrinní pankreatické insuficience vedoucí k malabsorpci vitamínů a hypofosfatémii až po poruchu enterocytů. V poslední době nashromážděné údaje naznačují, že složení střevního mikrobiomu může také ovlivnit účinnost a toxicitu léčby rakoviny. V malé pilotní studii (n=25) měli pacienti, u kterých se při TKI nevyvinul průjem, vyšší výskyt Butyricimonas a nižší výskyt Citrobacter, Peptostreptococcus a Staphylococcaceae. Pokud je nám známo, složení mikrobiomu u pacientů s průjmem vyvolaným TKI dosud nebylo podrobně studováno. Tyto informace jsou však klinicky relevantní, protože manipulace se střevní mikroflórou pomocí antibiotik, probiotik, prebiotik nebo fekální transplantace je zajímavou strategií ke zlepšení účinnosti a zmírnění toxicity protirakovinných léků, jako je TKI. Ukázalo se například, že probiotika jsou schopna předcházet a léčit průjem, a proto mohou být cennou možností k prevenci nebo léčbě vedlejších účinků vyvolaných TKI.

V roce 2019 bylo přibližně 5 000 rakouských občanů diagnostikováno rakovina plic. Diagnóza je spojena s velmi špatnou prognózou ve srovnání s jinými maligními onemocněními. Zavedení inhibitorů kontrolních bodů však vedlo k revolučnímu zlepšení prognózy pro ty, kteří reagují.

Imunitní kontrolní body jsou imunologické dráhy, které využívají nádorové buňky, aby se vyhnuly destrukci imunitními buňkami. Dosud nejdůležitějšími kontrolními body jsou ligand programované smrti 1 (PDL-1), cytotoxický T lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) a TIGIT. Antagonizace těchto kontrolních bodů monoklonálními protilátkami může do značné míry zlepšit antineoplastickou účinnost imunitních buněk.

Tyto inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) jsou nezbytnou součástí moderních konceptů neoadjuvantní, adjuvantní a paliativní onkologické terapie. Léčba ICI může vést k pozoruhodným reakcím. 60 až 80 procent pacientů však na terapii nereaguje. Přestože hladina Tumor-PDL-1 vykazuje určitou prediktivní hodnotu, a proto se používá v klinické praxi, nemůže spolehlivě předpovědět odpověď.

Mnoho preklinických a klinických studií prokázalo relevantní vliv složení střevního mikrobiomu a odpovědi na ICI. Proto může být mikrobiom střeva slibným biomarkerem a dokonce možným cílem pro intervenci k predikci a zlepšení reakce ICI v budoucnu. Přesné optimální složení střevního mikrobiomu a strategie intervence však stále nejsou jasné.