Rolle des Darmmikrobioms bei durch Antitumortherapie induziertem Durchfall (TKI)

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist der fünfthäufigste Tumor weltweit und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit. HCC macht etwa 90 % der primären Leberkrebserkrankungen aus und stellt ein großes globales Gesundheitsproblem dar. Die therapeutischen Ansätze hängen vom Stadium der Erkrankung ab. Im letzten Jahrzehnt ergänzen systemische Therapieansätze die chirurgische und lokoregionäre Behandlung in fortgeschrittenen Krankheitsstadien.

Die aktuelle Arzneimittelklasse der ersten Wahl zur Behandlung lokal fortgeschrittener und metastasierter HCC sind Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs). Derzeit sind in Österreich die Multikinasehemmer Sorafenib, Lenvatinib und Regorafenib zur Behandlung von HCC zugelassen: TKIs sind eine Klasse niedermolekularer Medikamente, die die intrazellulären Signale blockieren, die die Proliferation in vielen malignen Zellen vorantreiben, indem sie spezifisch die Kinasefunktion einzelner intrazellulärer Signalwege hemmen an der rezeptorvermittelten Wachstumssignalisierung beteiligt. Durchfall ist eine der häufigsten Nebenwirkungen von TKIs, die häufig eine optimale Dosierung verhindert und dadurch die Wirksamkeit einer systemischen Krebstherapie einschränkt. Die Mechanismen der TKI-induzierten Diarrhoe sind weitgehend unbekannt. Spekulationen reichen von der Induktion einer exokrinen Pankreasinsuffizienz, die zu einer Vitamin-Malabsorption und Hypophosphatämie führt, bis hin zu einer Fehlfunktion der Enterozyten. In jüngster Zeit häufen sich Daten, die darauf hindeuten, dass die Zusammensetzung des Darmmikrobioms auch die Wirksamkeit und Toxizität der Krebstherapie beeinflussen kann. In einer kleinen Pilotstudie (n=25) hatten Patienten, die unter TKI keinen Durchfall entwickelten, eine höhere Häufigkeit von Butyricimonas und eine geringere Häufigkeit von Citrobacter, Peptostreptococcus und Staphylococcaceae. Nach unserem besten Wissen wurde die Zusammensetzung des Mikrobioms bei Patienten mit TKI-induziertem Durchfall noch nicht im Detail untersucht. Diese Informationen sind jedoch von klinischer Relevanz, da die Manipulation der Darmmikrobiota durch Antibiotika, Probiotika, Präbiotika oder Stuhltransplantation eine interessante Strategie zur Verbesserung der Wirksamkeit und Verringerung der Toxizität von Krebsmedikamenten wie TKI darstellt. Es hat sich beispielsweise gezeigt, dass Probiotika Durchfall verhindern und behandeln können und daher möglicherweise eine wertvolle Option zur Vorbeugung oder Behandlung von TKI-induzierten Nebenwirkungen darstellen.

Im Jahr 2019 wurde bei rund 5.000 österreichischen Staatsbürgern Lungenkrebs diagnostiziert. Die Diagnose ist im Vergleich zu anderen bösartigen Erkrankungen mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Die Einführung von Checkpoint-Inhibitoren hat jedoch zu einer revolutionären Verbesserung der Prognose für diejenigen geführt, die darauf ansprechen.

Immun-Checkpoints sind immunologische Pfade, die von Tumorzellen genutzt werden, um der Zerstörung durch Immunzellen zu entgehen. Die bislang wichtigsten Kontrollpunkte sind der programmierte Todesligand 1 (PDL-1), das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) und TIGIT. Die Antagonisierung dieser Kontrollpunkte durch monoklonale Antikörper kann die antineoplastische Wirksamkeit von Immunzellen erheblich verbessern.

Diese Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind ein wesentlicher Bestandteil moderner neoadjuvanter, adjuvanter und palliativer onkologischer Therapiekonzepte. Eine ICI-Behandlung kann zu bemerkenswerten Reaktionen führen. Allerdings sprechen 60 bis 80 Prozent der Patienten nicht auf die Therapie an. Obwohl der Tumor-PDL-1-Spiegel einen gewissen prädiktiven Wert gezeigt hat und daher in der klinischen Praxis verwendet wird, kann er das Ansprechen nicht zuverlässig vorhersagen.

Viele präklinische und klinische Studien zeigten Hinweise auf einen relevanten Einfluss der Zusammensetzung des Mikrobioms des Darms und der Reaktion auf ICI. Daher könnte das Mikrobiom des Darms ein vielversprechender Biomarker und sogar ein mögliches Ziel für Interventionen sein, um die ICI-Reaktion in der Zukunft vorherzusagen und zu verbessern. Allerdings sind die genaue optimale Zusammensetzung des Darmmikrobioms und die Interventionsstrategien noch unklar.