Papel do microbioma intestinal na diarreia induzida por terapia antitumoral (TKI)

O carcinoma hepatocelular (CHC) é o quinto tumor mais comum em todo o mundo e a segunda causa mais frequente de morte relacionada ao câncer em todo o mundo. O CHC representa cerca de 90% dos cânceres hepáticos primários e constitui um importante problema de saúde mundial. As abordagens terapêuticas dependem do estágio da doença. Na última década, as abordagens de terapia sistêmica complementam o tratamento cirúrgico e locorregional em estágios avançados da doença.

A atual classe de medicamentos de primeira linha usada para tratar HCC localmente avançado e metastático são os inibidores de tirosina quinase (TKIs). No momento, os inibidores multiquinase sorafenibe, lenvatinibe e regorafenibe estão licenciados na Áustria para o tratamento do CHC: os TKIs são uma classe de medicamentos de moléculas pequenas que bloqueiam os sinais intracelulares que impulsionam a proliferação em muitas células malignas, inibindo especificamente a função quinase de vias intracelulares individuais envolvido na sinalização de crescimento mediada por receptor. A diarreia é um dos efeitos colaterais mais comuns dos TKIs, que muitas vezes impede a dosagem ideal e, portanto, limita a eficácia da terapia sistêmica do câncer. Os mecanismos da diarreia induzida por TKI são amplamente desconhecidos, as especulações vão desde a indução de insuficiência pancreática exócrina levando à má absorção de vitaminas e hipofosfatemia até o mau funcionamento dos enterócitos. Recentemente, dados acumulados sugerem que a composição do microbioma intestinal também pode afetar a eficácia e a toxicidade da terapia contra o câncer. Em um pequeno estudo piloto (n=25), os pacientes que não desenvolveram diarreia sob TKI apresentaram maior abundância de Butyricimonas e menor abundância de Citrobacter, Peptostreptococcus e Staphylococcaceae. Até onde sabemos, a composição do microbioma em pacientes com diarreia induzida por TKI ainda não foi estudada em detalhes. No entanto, esta informação é de relevância clínica, uma vez que a manipulação da microbiota intestinal por meio de antibióticos, probióticos, prebióticos ou transplante fecal é uma estratégia interessante para melhorar a eficácia e mitigar a toxicidade de drogas anticancerígenas como TKI. Os probióticos, por exemplo, demonstraram ser capazes de prevenir e tratar a diarreia e podem, portanto, ser uma opção valiosa para prevenir ou tratar os efeitos colaterais induzidos por TKI.

Em 2019, cerca de 5.000 cidadãos austríacos foram diagnosticados com câncer de pulmão. O diagnóstico está associado a um prognóstico muito ruim em comparação com outras doenças malignas. No entanto, a introdução de inibidores de checkpoint levou a uma melhora revolucionária no prognóstico daqueles que respondem.

Imune-Checkpoints são vias imunológicas usadas pelas células tumorais para evitar a destruição pelas células imunes. Os pontos de controle mais importantes até o momento são o ligante de morte programada 1 (PDL-1), o antígeno-4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4) e o TIGIT. A antagonização desses pontos de verificação por anticorpos monoclonais pode melhorar amplamente a eficácia antineoplásica das células imunes.

Esses inibidores do ponto de controle imunológico (ICI) são parte essencial dos conceitos modernos de terapia oncológica neoadjuvante, adjuvante e paliativa. O tratamento com ICI pode levar a respostas notáveis. No entanto, 60 a 80 por cento dos pacientes não respondem à terapia. Embora o nível de Tumor-PDL-1 tenha mostrado algum valor preditivo e, portanto, seja usado na prática clínica, ele não pode prever a resposta de forma confiável.

Muitos ensaios pré-clínicos e clínicos mostraram evidências de impacto relevante da composição do microbioma do intestino e resposta ao ICI. Portanto, o microbioma do intestino pode ser um biomarcador promissor e até mesmo um possível alvo de intervenção para prever e melhorar a resposta ICI no futuro. No entanto, a composição ideal exata do microbioma intestinal e as estratégias de intervenção ainda não estão claras.