En første gang i menneskelig undersøgelse for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​GSK4381406 hos raske deltagere

Inklusionskriterier:

• Kropsvægt større end (>)50 kg og kropsmasseindeks (BMI) inden for området 18-29,9 kilogram pr. kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inklusive)
• Mandlige og kvindelige deltagere
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er i den fødedygtige alder
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Sygehistorie med kardiovaskulær, cerebrovaskulær (herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde), respiratorisk, hepatisk, nyresygdom (herunder kronisk nyresygdom), gastrointestinal (herunder IBD og IBS), endokrin, hæmatologisk (herunder anæmi og koagulopatier) eller neurologiske lidelser
• Unormalt blodtryk (BP) (defineret som systolisk BP større end eller lig med [≥]130 millimeter kviksølv (mmHg) eller diastolisk BP ≥85 mmHg) målt (baseret på gennemsnittet af tredobbelte BP-aflæsninger)
• Sygehistorie med antihypertensiva
• Tilstedeværelse, eller historie inden for de seneste 14 dage, af uregelmæssigheder i afføringen, herunder diarré (passage af 3 eller flere løs eller flydende afføring om dagen) og forstoppelse (3 eller færre afføringer om ugen eller kræver brug af afføringsmidler).
• Symptomatisk herpes zoster inden for 3 måneder før screening.
• Klinisk signifikante multiple eller svære lægemiddelallergier, intolerance over for kortikosteroider eller alvorlige overfølsomhedsreaktioner efter behandling (herunder, men ikke begrænset til, erythema multiforme major, lineær immunoglobulin A [IgA] dermatose, toksisk epidermal nekrolyse og eksfoliativ dermatitis).
• Enhver historie eller tilstedeværelse af malignitet med undtagelse af basalcelle- eller pladeepitelkarcinomer i huden.
• Alanintransaminase (ALT) >1,5x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin >1,5x ULN (isoleret total bilirubin >1,5xULN er acceptabel, hvis total bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin mindre end [<]35 procent [%]).
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (undtagen Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens i henhold til Fridericias formel (QTcF) >450 millisekund (msec)
• Ude af stand til at afholde sig fra brugen af ​​håndkøbsmedicin eller receptpligtig medicin, herunder naturlægemidler og vitaminer inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering før efter opfølgningsbesøg, medmindre efter vurderingen af Efterforsker og GSK medicinske monitor, vil medicinen ikke forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere deltagernes sikkerhed
• Brug af et systemisk antimikrobielt middel inden for 30 dage efter screening
• Anvendelse af NSAID'er, inklusive aspirin, er ikke tilladt under hele undersøgelsen (undtagen ved del 3 Indomethacin-udfordring) og bør ikke have været taget inden for 14 dage umiddelbart før den første dosis af undersøgelsesintervention. Til analgesi er paracetamol (acetaminophen) tilladt i doser på mindre end eller lig med (≤)4 gram pr. dag (g/dag)
• Ude af stand til at afstå fra indtagelse af rødvin, Sevilla-appelsiner, grapefrugt- eller grapefrugtjuice og/eller pummeloer, eksotiske citrusfrugter, grapefrugthybrider eller frugtjuice fra 7 dage før første dosis af undersøgelsesintervention, indtil opfølgningsperioden er afsluttet
• Levende vaccine(r) inden for 1 måned før screening eller planlægger at modtage sådanne vacciner under undersøgelsen
• Deltagelse i undersøgelsen ville resultere i tab af blod eller blodprodukter på over 450 milliliter (ml) inden for de sidste 3 måneder forud for screeningsbesøget. Bloddonation under undersøgelsen er ikke tilladt
• Eksponering for mere end 4 nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i en anden undersøgelsesundersøgelse, hvor en undersøgelsesintervention (f.eks. lægemiddel, vaccine, invasiv enhed) blev administreret inden for de sidste 40 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dag af dosering (dag 1) )
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention
• Positivt testresultat for hepatitis C-antistof ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention
• Positivt hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse
• Regelmæssig brug af kendte misbrugsstoffer, herunder tetrahydrocannabinol.
• Positiv human immundefekt virus (HIV) antistoftest.
• Bevis for aktiv eller latent tuberkulose (TB) som dokumenteret ved sygehistorie og undersøgelse, og TB-test: en positiv (ikke ubestemt) TB-test såsom QuantiFERON-TB Gold Plus-test
• Positive alkometer-niveauer, der indikerer rygehistorie ved screening og hver intern indlæggelse på den kliniske forskningsenhed eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter (f.eks. nikotinplastre eller fordampningsapparater) inden for 6 måneder før screeningen.
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på <90 milliliter pr. minut pr. 1,73 kvadratmeter (mL/min/1,73) m^2) og/eller UACR på >30 milligram pr. gram (mg/g) (>3 milligram pr. millimol [mg/mmol]) ved screening.
• Elektrokardiogram (EKG) bevis for iskæmisk hjertesygdom som bestemt af investigator.
• Positiv test for infektion med Coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) eller tegn og symptomer, der tyder på COVID-19
• Regelmæssigt overskydende alkoholforbrug inden for 6 måneder før undersøgelsen defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 enheder for mænd og kvinder
• Overfølsomhed over for en hvilken som helst af undersøgelsens interventioner eller komponenter deraf, eller lægemiddel eller anden allergi, der efter investigatorens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deltagelse i undersøgelsen. Yderligere undtagelser kun for del 3-kohorte -
• Sygehistorie med NSAID-overfølsomhed, bronkial astma, psykiatriske og neurologiske lidelser, gastrointestinale lidelser (herunder gastroøsofageal reflukssygdom [GORD], gastritis, mavesår og tidligere gastrointestinale blødninger), hjerte- eller nyresygdomme, koagulationsdefekter og som ikke er på samtidig medicin som kan forstærke de potentielle skadelige virkninger af indomethacin.
• Sygehistorie med diabetes, defineret som en HbA1c >5,6 %, >39 mmol/mol.
• Anamnese med svær laktoseintolerance eller galaktoæmi