Poprvé ve studii na lidech k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti GSK4381406 u zdravých účastníků

Kritéria pro zařazení:

• Tělesná hmotnost vyšší než (>)50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18-29,9 kilogram na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně)
• Mužští a ženský účastníci
• Účastnice se může zúčastnit, pokud je neschopná fertility
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Kardiovaskulární, cerebrovaskulární (včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), ischemická a hemoragická mrtvice), respirační, jaterní, renální (včetně chronického onemocnění ledvin), gastrointestinální (včetně IBD a IBS), endokrinní, hematologické (včetně anémie a koagulopatií) v anamnéze. nebo neurologické poruchy
• Abnormální krevní tlak (BP) (definovaný jako systolický TK vyšší nebo rovný [≥]130 milimetrů rtuti (mmHg) nebo diastolický TK ≥85 mmHg) naměřený (na základě průměru trojitých hodnot TK)
• Anamnéza antihypertenziv
• Přítomnost nebo anamnéza nepravidelností stolice za posledních 14 dní, včetně průjmu (vylučování 3 nebo více řídkých nebo tekutých stolic za den) a zácpy (3 nebo méně stolic za týden nebo vyžadující použití laxativ).
• Symptomatický pásový opar během 3 měsíců před screeningem.
• Klinicky významné vícenásobné nebo závažné lékové alergie, intolerance kortikosteroidů nebo závažné reakce z přecitlivělosti po léčbě (včetně, ale bez omezení na erythema multiforme major, lineární dermatózy imunoglobulinu A [IgA], toxické epidermální nekrolýzy a exfoliativní dermatitidy).
• Jakákoli anamnéza nebo přítomnost malignity s výjimkou bazaliomů nebo karcinomů dlaždicového epitelu kůže.
• Alanin transamináza (ALT) >1,5x horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin >1,5x ULN (izolovaný celkový bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je celkový bilirubin frakcionován a přímý bilirubin nižší než [<]35 procent [%]).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých abnormalit jater nebo žlučových cest (kromě Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• QT interval korigovaný na srdeční frekvenci podle Fridericiina vzorce (QTcF) > 450 milisekund (ms)
• Nelze se zdržet užívání volně prodejných léků nebo léků na předpis, včetně rostlinných léků a vitamínů během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním dávky až do následné návštěvy, ledaže by to rozhodlo Zkoušejícímu a lékařskému monitoru GSK nebude lék narušovat postupy studie ani ohrozit bezpečnost účastníků
• Použití systémového antimikrobiálního přípravku do 30 dnů od screeningu
• Použití NSAID, včetně aspirinu, není během studie povoleno (s výjimkou indometacinu v části 3) a nemělo by být užíváno během 14 dnů bezprostředně před první dávkou studijní intervence. Pro analgezii je povolen paracetamol (acetaminofen) v dávkách nižších nebo rovných (≤) 4 gramům denně (g/den).
• Neschopnost zdržet se konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy a/nebo pummel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitu nebo ovocných šťáv od 7 dnů před první dávkou studijní intervence až do ukončení období sledování
• Živá vakcína (vakcíny) během 1 měsíce před screeningem nebo plánuje dostávat takové vakcíny během studie
• Účast ve studii by měla za následek ztrátu krve nebo krevních produktů přesahující 450 mililitrů (ml) během posledních 3 měsíců před screeningovou návštěvou. Darování krve během studie není povoleno
• Expozice více než 4 novým chemickým látkám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování
• Aktuální zařazení nebo předchozí účast v jiné výzkumné studii, ve které byl během posledních 40 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, podán zkoumaný zásah (např. lék, vakcína, invazivní zařízení) před prvním dnem dávkování (1. den )
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence
• Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní intervence
• Pozitivní výsledek testu ribonukleové kyseliny (RNA) na hepatitidu C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní intervence.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií
• Pravidelné užívání známých návykových látek, včetně tetrahydrokanabinolu.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Důkaz aktivní nebo latentní tuberkulózy (TBC) doložený anamnézou a vyšetřením a testováním na TBC: pozitivní (ne neurčitý) test na TBC, jako je test QuantiFERON-TB Gold Plus
• Pozitivní hladiny dechového analyzátoru kouře svědčící o historii kouření při screeningu a každém interním přijetí do klinické výzkumné jednotky nebo pravidelném používání výrobků obsahujících tabák nebo nikotin (např. nikotinové náplasti nebo odpařovací zařízení) během 6 měsíců před screeningem.
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <90 mililitrů za minutu na 1,73 metru čtverečního (ml/min/1,73 m^2) a/nebo UACR >30 miligramů na gram (mg/g) (>3 miligramy na milimol [mg/mmol]) při screeningu.
• Elektrokardiogram (EKG) průkaz ischemické choroby srdeční podle zjištění vyšetřovatele.
• Pozitivní test na infekci Coronavirus 2019 (COVID-19) nebo známky a příznaky naznačující COVID-19
• Pravidelná nadměrná konzumace alkoholu během 6 měsíců před studií je definována jako průměrný týdenní příjem > 14 jednotek pro muže a ženy
• Hypersenzitivita na kteroukoli intervence studie nebo její složky nebo alergie na léky nebo jiná alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékaře kontraindikuje účast ve studii Další vyloučení pouze pro kohortu z části 3 -
• Přecitlivělost na NSAID, bronchiální astma, psychiatrické a neurologické poruchy, gastrointestinální poruchy (včetně gastroezofageálního refluxu [GORD], gastritida, peptický vřed a předchozí GI krvácení), srdeční nebo ledvinové onemocnění, poruchy koagulace a pacienti, kteří nejsou současně léčeni které mohou potencovat potenciální škodlivé účinky indomethacinu.
• Diabetes v anamnéze, definovaný jako HbA1c >5,6 %, >39 mmol/mol.
• Těžká intolerance laktózy nebo galaktosémie v anamnéze