Una prima volta nello studio sull'uomo per valutare la sicurezza e la tollerabilità di GSK4381406 in partecipanti sani

Criterio di inclusione:

• Peso corporeo superiore a (>) 50 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 29,9 chilogrammo per metro quadrato (kg/m^2) (incluso)
• Partecipanti maschi e femmine
• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è in età fertile
• In grado di dare il consenso informato firmato

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di malattie cardiovascolari, cerebrovascolari (inclusi attacco ischemico transitorio (TIA), ictus ischemico ed emorragico), respiratorie, epatiche, renali (incluse malattie renali croniche), gastrointestinali (incluse IBD e IBS), endocrine, ematologiche (incluse anemia e coagulopatie) , o disturbi neurologici
• Pressione arteriosa anormale (PA) (definita come PA sistolica maggiore o uguale a [≥] 130 millimetri di mercurio (mmHg) o PA diastolica ≥85 mmHg) misurata (basata sulla media di letture PA triplicate)
• Anamnesi di farmaci antipertensivi
• Presenza, o storia negli ultimi 14 giorni, di irregolarità nei movimenti intestinali, tra cui diarrea (il passaggio di 3 o più feci molli o liquide al giorno) e costipazione (3 o meno movimenti intestinali a settimana o che richiedono l'uso di lassativi).
• Herpes zoster sintomatico entro 3 mesi prima dello screening.
• Allergie ai farmaci multiple o gravi clinicamente significative, intolleranza ai corticosteroidi o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento (inclusi, ma non limitati a, eritema multiforme maggiore, dermatosi da immunoglobulina lineare A [IgA], necrolisi epidermica tossica e dermatite esfoliativa).
• Qualsiasi storia o presenza di malignità ad eccezione dei carcinomi epiteliali a cellule basali o squamose della pelle.
• Alanina transaminasi (ALT) >1,5x Limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale >1,5x ULN (la bilirubina totale isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina totale è frazionata e la bilirubina diretta è inferiore al [<]35% [%]).
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (msec)
• Incapace di astenersi dall'uso di farmaci da banco o da prescrizione, inclusi farmaci a base di erbe e vitamine entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della somministrazione fino a dopo la visita di follow-up, a meno che non sia ritenuto dal Investigatore e monitor medico GSK, il farmaco non interferirà con le procedure dello studio né comprometterà la sicurezza dei partecipanti
• Uso di un antimicrobico sistemico entro 30 giorni dallo screening
• L'uso di FANS, inclusa l'aspirina, non è consentito durante lo studio (eccetto per la parte 3 Indomethacin challenge) e non dovrebbe essere assunto nei 14 giorni immediatamente precedenti la prima dose dell'intervento dello studio. Per l'analgesia, è consentito il paracetamolo (acetaminofene) a dosi inferiori o uguali a (≤) 4 grammi al giorno (g/giorno)
• Impossibile astenersi dal consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e/o pummelos, agrumi esotici, ibridi di pompelmo o succhi di frutta da 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio fino al completamento del periodo di follow-up
• Vaccini vivi entro 1 mese prima dello screening o pianifichi di ricevere tali vaccini durante lo studio
• La partecipazione allo studio comporterebbe una perdita di sangue o di emoderivati ​​superiore a 450 millilitri (ml) negli ultimi 3 mesi prima della visita di screening. Non è consentita la donazione di sangue durante lo studio
• Esposizione a più di 4 nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione
• Iscrizione attuale o partecipazione passata a un altro studio sperimentale in cui è stato somministrato un intervento sperimentale (ad es. farmaco, vaccino, dispositivo invasivo) negli ultimi 40 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo, prima del primo giorno di somministrazione (giorno 1 )
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio
• - Risultato positivo del test per gli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio
• Risultato positivo del test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Screening positivo per droghe / alcol pre-studio
• Uso regolare di droghe d'abuso note, incluso il tetraidrocannabinolo.
• Test anticorpale positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Evidenza di tubercolosi attiva o latente (TBC) come documentata dall'anamnesi e dall'esame obiettivo e test per la tubercolosi: un test per la tubercolosi positivo (non indeterminato) come il test QuantiFERON-TB Gold Plus
• Livelli positivi dell'etilometro del fumo indicativi della storia del fumo allo screening e di ogni ricovero interno all'unità di ricerca clinica o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina (ad esempio, cerotti alla nicotina o dispositivi di vaporizzazione) entro 6 mesi prima dello screening.
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di <90 millilitri al minuto per 1,73 metri quadrati (mL/min/1,73 m^2) e/o UACR >30 milligrammi per grammo (mg/g) (>3 milligrammi per millimoli [mg/mmol]) allo screening.
• Evidenza dell'elettrocardiogramma (ECG) di cardiopatia ischemica determinata dallo sperimentatore.
• Test positivo per infezione da malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19) o segni e sintomi indicativi di COVID-19
• Consumo regolare di alcol in eccesso nei 6 mesi precedenti lo studio definito come un'assunzione settimanale media di >14 unità per maschi e femmine
• Ipersensibilità a uno qualsiasi degli interventi dello studio, o dei suoi componenti, o farmaco o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, controindica la partecipazione allo studio Esclusioni aggiuntive solo per la parte 3 coorte -
• Anamnesi di ipersensibilità ai FANS, asma bronchiale, disturbi psichiatrici e neurologici, disturbi gastrointestinali (inclusa malattia da reflusso gastroesofageo [MRGE], gastrite, ulcera peptica e pregressa emorragia gastrointestinale), malattie cardiache o renali, difetti della coagulazione e che non assumono farmaci concomitanti che possono potenziare i potenziali effetti dannosi dell'indometacina.
• Anamnesi medica di diabete, definita come HbA1c >5,6%, >39 mmol/mol.
• Storia di grave intolleranza al lattosio o galattosemia