Eine erste Humanstudie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von GSK4381406 bei gesunden Teilnehmern

Einschlusskriterien:

• Körpergewicht über (>)50 kg und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich 18-29,9 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich)
• Männliche und weibliche Teilnehmer
• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht gebärfähig ist
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

• Anamnese von kardiovaskulären, zerebrovaskulären (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall), respiratorischen, hepatischen, renalen (einschließlich chronischen Nierenerkrankungen), gastrointestinalen (einschließlich IBD und IBS), endokrinen, hämatologischen (einschließlich Anämie und Koagulopathien) Erkrankungen. oder neurologische Störungen
• Abnormaler Blutdruck (definiert als systolischer Blutdruck größer oder gleich [≥]130 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder diastolischer Blutdruck ≥85 mmHg) gemessen (basierend auf dem Durchschnitt dreifacher Blutdruckwerte)
• Krankengeschichte von blutdrucksenkenden Medikamenten
• Vorliegen oder Vorgeschichte von Unregelmäßigkeiten beim Stuhlgang in den letzten 14 Tagen, einschließlich Durchfall (Abgang von 3 oder mehr losen oder flüssigen Stühlen pro Tag) und Verstopfung (3 oder weniger Stuhlgänge pro Woche oder die Notwendigkeit der Verwendung von Abführmitteln).
• Symptomatischer Herpes Zoster innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
• Klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien, Unverträglichkeit gegenüber Kortikosteroiden oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythema multiforme major, lineare Immunglobulin-A-[IgA]-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse und exfoliative Dermatitis).
• Jegliche Vorgeschichte oder das Vorliegen einer bösartigen Erkrankung, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
• Alanintransaminase (ALT) >1,5x Obere Normgrenze (ULN)
• Gesamtbilirubin > 1,5x ULN (isoliertes Gesamtbilirubin > 1,5x ULN ist akzeptabel, wenn Gesamtbilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin weniger als [<]35 Prozent [%] beträgt).
• Aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder bekannter Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall gemäß der Formel von Fridericia (QTcF) > 450 Millisekunden (ms)
• Es ist nicht möglich, innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Dosierung bis nach dem Nachuntersuchungsbesuch auf die Einnahme von rezeptfreien oder verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Kräutermedikamenten und Vitaminen, zu verzichten, es sei denn, dies ist der Meinung des Dem Prüfer und dem medizinischen GSK-Monitor zufolge wird das Medikament den Studienablauf nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit der Teilnehmer gefährden
• Verwendung eines systemischen antimikrobiellen Mittels innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
• Die Verwendung von NSAIDs, einschließlich Aspirin, ist während der gesamten Studie nicht gestattet (mit Ausnahme der Indomethacin-Provokation in Teil 3) und sollte nicht innerhalb von 14 Tagen unmittelbar vor der ersten Dosis der Studienintervention eingenommen worden sein. Zur Analgesie ist Paracetamol (Paracetamol) in Dosen von weniger als oder gleich (≤)4 Gramm pro Tag (g/Tag) zulässig
• Ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention bis zum Abschluss des Nachbeobachtungszeitraums kann der Verzehr von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruithybriden oder Fruchtsäften nicht unterlassen werden
• Lebendimpfstoff(en) innerhalb eines Monats vor dem Screening oder geplant, solche Impfstoffe während der Studie zu erhalten
• Die Teilnahme an der Studie würde zu einem Verlust von mehr als 450 Milliliter (ml) Blut oder Blutprodukten innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening-Besuch führen. Eine Blutspende während der Studie ist nicht gestattet
• Exposition gegenüber mehr als 4 neuen chemischen Stoffen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Dosierungstag
• Aktuelle Einschreibung oder frühere Teilnahme an einer anderen Prüfstudie, in der eine Prüfintervention (z. B. Medikament, Impfstoff, invasives Gerät) innerhalb der letzten 40 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem ersten Tag der Dosierung (Tag 1) verabreicht wurde )
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention
• Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention
• Positives Hepatitis-C-Ribo-Nukleinsäure (RNA)-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Positives Drogen-/Alkohol-Screening vor der Studie
• Regelmäßiger Konsum bekannter Drogen, einschließlich Tetrahydrocannabinol.
• Positiver Antikörpertest gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Nachweis einer aktiven oder latenten Tuberkulose (TB), dokumentiert durch Anamnese und Untersuchung sowie Tuberkulosetests: ein positiver (nicht unbestimmter) Tuberkulosetest wie der QuantiFERON-TB Gold Plus-Test
• Positive Rauchalkoholwerte, die auf eine Raucheranamnese beim Screening und bei jeder internen Aufnahme in die klinische Forschungseinheit oder bei der regelmäßigen Verwendung tabak- oder nikotinhaltiger Produkte (z. B. Nikotinpflaster oder Verdampfergeräte) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening hinweisen.
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von <90 Milliliter pro Minute pro 1,73 Quadratmeter (ml/min/1,73). m^2) und/oder UACR von >30 Milligramm pro Gramm (mg/g) (>3 Milligramm pro Millimol [mg/mmol]) beim Screening.
• Elektrokardiogramm (EKG)-Nachweis einer ischämischen Herzerkrankung, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Positiver Test auf eine Infektion mit der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) oder Anzeichen und Symptome, die auf COVID-19 hinweisen
• Regelmäßiger übermäßiger Alkoholkonsum innerhalb von 6 Monaten vor der Studie, definiert als eine durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von >14 Einheiten für Männer und Frauen
• Überempfindlichkeit gegen eine der Studieninterventionen oder Bestandteile davon oder eine Arzneimittel- oder andere Allergie, die nach Ansicht des Prüfarztes oder medizinischen Beobachters eine Teilnahme an der Studie kontraindiziert. Zusätzliche Ausschlüsse nur für Teil 3-Kohorte –
• Anamnese von NSAID-Überempfindlichkeiten, Asthma bronchiale, psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen, Magen-Darm-Störungen (einschließlich gastroösophagealer Refluxkrankheit [GERD], Gastritis, Magengeschwüren und früheren gastrointestinalen Blutungen), Herz- oder Nierenerkrankungen, Gerinnungsstörungen und Personen, die keine Begleitmedikation einnehmen Dies kann die potenziell schädlichen Wirkungen von Indomethacin verstärken.
• Anamnese von Diabetes, definiert als HbA1c >5,6 %, >39 mmol/mol.
• Schwere Laktoseintoleranz oder Galaktosämie in der Vorgeschichte