Overhaling af intra- og intertumoral heterogenitet i Von Hippel-Lindau-relateret nyrekræft (ITHORinVHL)

Vi antager, at den høje intra-intertumor-heterogenitet af sporadiske ccRCC'er også definerer VHL-ccRCC'er, herunder forskellige læsioner i individuelle patienter, og vi antager, at afkodning af VHL-ccRCC-heterogenitet ved at koble billeddannelse, histologi og molekylær profilering af multiregionale biopsier vil hjælpe med at forbedre diagnostiske tests og terapeutiske valg for VHL-patienter.

For på omfattende vis at kortlægge intra- og intertumorheterogenitet af ccRCC hos VHL-patienter, vil vi udføre følgende mål:

1. Vi vil integrere præ-kirurgisk billeddannelse ved hjælp af konventionel multiparametrisk MR med tumorhistologi af geografiske forudbestemte multi-region biopsier i hver ccRCC af VHL patienter.
2. Vi vil kombinere multipleks immunhistokemi, bulk- og enkeltcelle-RNA-sekventering og somatisk mutationsanalyse med pan-tumor histologisk vurdering.
3. Vi vil optimere en protokol til at generere VHL-ccRCC-afledte tumororganoider (patientafledte organoider, PDO) og teste antitumormidler som HIF2alpha-hæmmer i organoidkulturer, der er repræsentative for intra- og intertumorheterogenitet.

Denne undersøgelse vil udvikle standardiserede modeller for diagnose og molekylær karakterisering af ccRCC i VHL-sygdom ved hjælp af en kombination af billeddannelse, intrakirurgisk biopsiing og multi-omics-analyse. Det vil drage fordel af et klinisk og forskningsprogram dedikeret til VHL-sygdom etableret på OSR i 2021, som centraliserer italienske VHL-patienter. Da den nuværende undersøgelse er afhængig af tumorbiopsiteknikker, der allerede er etableret i klinisk praksis, vil de translationelle resultater være direkte tilgængelige og umiddelbart påvirke patienternes pleje.