Antifolat-Wirksamkeit bei Arthritis

Eine niedrig dosierte Methotrexat-Therapie unterdrückt Autoimmunarthritis in Menschen- und Tiermodellen. Wir nehmen an, dass die Wirkung von Methotrexat bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis auf der Hemmung der Aminoimidazol-Carboxamid-Ribotid-Transformylase beruht, einem folatabhängigen Enzym, das den letzten Schritt in der De-novo-Biosynthese von Inosinmonophosphat katalysiert. Die resultierende Akkumulation von Aminoimidazolcarboxamid-Ribosid hemmt die Adenosindeaminase und stört daher den normalen Adenosinstoffwechsel. Es ist allgemein bekannt, dass Kinder mit Adenosin-Desaminase-Mangel ein schweres kombiniertes Immunschwächesyndrom haben. Dies deutet darauf hin, dass die Adenosin-Desaminase-Aktivität der Schlüssel zur Immunkompetenz ist und mit dem Wirkmechanismus bei der Methotrexat-Therapie der rheumatoiden Arthritis assoziiert ist.

Mehrere Studien weisen darauf hin, dass die zusätzliche Anwendung von Folinsäure (5-Formyltetrahydrofolat) in hohen Dosen während einer niedrig dosierten Methotrexat-Therapie bei rheumatoider Arthritis einen Schub bei Gelenkentzündungen verursacht. Die zusätzliche Folsäure (Pteroylglutaminsäure) verringert jedoch nicht die Wirksamkeit der Therapie. Wir stellen ferner die Hypothese auf, dass, wenn die Wirksamkeit von Methotrexat durch die Hemmung der Aminoimidazolcarboxamid-Ribotid-Transformylase angetrieben wird, eine Folsäure-Supplementierung die Urinspiegel von Aminoimidazolcarboxamid, Adenosin und Desoxyadenosin nicht verändern sollte, während eine Folinsäure-Supplementierung die Akkumulation dieser Verbindungen verhindern sollte.

Wir werden unsere Hypothesen sowohl bei Menschen mit rheumatoider Arthritis als auch bei Lewis-Ratten-Adjuvans-Arthritis testen. Unsere Ziele umfassen: (1) die Bestimmung, ob die Dosierung von Methotrexat, die klinisch optimal für die Behandlung von Adjuvans-Arthritis bei Lewis-Ratten ist, den normalen Adenosinstoffwechsel stört; (2) Bestimmung der Wirksamkeit von Arzneimitteln, die in den Adenosinstoffwechsel eingreifen (Desoxycoformycin, Aminoimidazolcarboxamid und Aminoimidazolcarboxamid mit einer suboptimalen Methotrexat-Dosis) bei Lewis-Ratten-Adjuvans-Arthritis; und (3) Bestimmung, ob zusätzliche Folsäure und Folinsäure während einer Methotrexat-Therapie den Adenosinstoffwechsel bei Patienten mit rheumatoider Arthritis normalisieren. Die Informationen, die wir erhalten, werden das Verständnis der biochemischen Wirkung von Antifolaten/Antimetaboliten verbessern, die bei der Behandlung von menschlicher und tierischer Arthritis wirksam sind.