Эффективность антифолиевой кислоты при артрите

Терапия метотрексатом в низких дозах подавляет аутоиммунный артрит в моделях человека и животных. Мы предполагаем, что эффект метотрексата при лечении ревматоидного артрита обусловлен ингибированием аминоимидазолкарбоксамидриботидтрансформилазы, фолат-зависимого фермента, который катализирует последнюю стадию биосинтеза инозинмонофосфата de novo. Возникающее в результате накопление аминоимидазолкарбоксамид рибозида ингибирует аденозиндезаминазу, тем самым препятствуя нормальному метаболизму аденозина. Хорошо известно, что дети с дефицитом аденозиндезаминазы имеют тяжелый синдром комбинированного иммунодефицита. Это говорит о том, что активность аденозиндезаминазы является ключом к иммунной компетентности и связана с механизмом эффективности терапии ревматоидного артрита метотрексатом.

Несколько исследований показывают, что дополнительная фолиновая кислота (5-формилтетрагидрофолат), используемая в больших дозах во время терапии низкими дозами метотрексата при ревматоидном артрите, вызывает обострение воспаления суставов. Однако дополнительный прием фолиевой кислоты (птероилглутаминовой кислоты) не снижает эффективности терапии. Мы также предполагаем, что если эффективность метотрексата обусловлена ​​ингибированием аминоимидазолкарбоксамид риботидтрансформилазы, прием фолиевой кислоты не должен изменять уровни аминоимидазолкарбоксамида, аденозина и дезоксиаденозина в моче, в то время как прием фолиевой кислоты должен предотвращать накопление этих соединений.

Мы проверим наши гипотезы как на людях с ревматоидным артритом, так и на крысах с адъювантным артритом Льюиса. Наши цели включают: (1) определение того, влияет ли уровень дозы метотрексата, который является клинически оптимальным при лечении адъювантного артрита у крыс Льюис, на нормальный метаболизм аденозина; (2) определение эффективности препаратов, влияющих на метаболизм аденозина (дезоксикоформицин, аминоимидазолкарбоксамид и аминоимидазолкарбоксамид с субоптимальной дозой метотрексата) при адъювантном артрите Льюиса у крыс; и (3) определение того, нормализует ли дополнительный прием фолиевой и фолиновой кислот во время терапии метотрексатом метаболизм аденозина у пациентов с ревматоидным артритом. Полученная нами информация улучшит понимание биохимического действия антифолатов/антиметаболитов, которые эффективны при лечении артрита у людей и животных.