Antifolateffektivitet ved gigt

Lavdosis methotrexatterapi undertrykker autoimmun arthritis i menneske- og dyremodeller. Vi antager, at effekten af ​​methotrexat i behandlingen af ​​leddegigt skyldes hæmningen af ​​aminoimidazol-carboxamid ribotidtransformylase, et folatafhængigt enzym, der katalyserer det sidste trin i de novo biosyntesen af ​​inosinmonophosphat. Den resulterende akkumulering af aminoimidazolcarboxamidribosid hæmmer adenosindeaminase og forstyrrer derfor normal adenosinmetabolisme. Det er velkendt, at børn med adenosindeaminase-mangel har alvorligt kombineret immundefektsyndrom. Dette tyder på, at adenosindeaminaseaktivitet er nøglen til immunkompetence og er forbundet med virkningsmekanismen ved methotrexatbehandling af reumatoid arthritis.

Adskillige undersøgelser indikerer, at supplerende folinsyre (5-formyltetrahydrofolat) anvendt i store doser under lavdosis methotrexatbehandling til leddegigt forårsager en opblussen af ​​ledbetændelse. Supplerende folinsyre (pteroylglutaminsyre) formindsker imidlertid ikke behandlingens effektivitet. Vi antager yderligere, at hvis methotrexats effekt er drevet af hæmning af aminoimidazolcarboxamidribotidtransformylase, bør folinsyretilskud ikke ændre urinniveauer af aminoimidazolcarboxamid, adenosin og deoxyadenosin, mens folinsyretilskud bør forhindre akkumulering af disse forbindelser.

Vi vil teste vores hypoteser både hos mennesker med leddegigt og i Lewis-rotteadjuverende arthritis. Vores mål omfatter: (1) at bestemme, om dosisniveauet af methotrexat, der er klinisk optimalt i behandlingen af ​​Lewis-rotte-adjuverende arthritis, interfererer med normal adenosinmetabolisme; (2) bestemmelse af effektiviteten af ​​lægemidler, der interfererer med adenosinmetabolisme (deoxycoformycin, aminoimidazolcarboxamid og aminoimidazolcarboxamid med en suboptimal dosis af methotrexat) i Lewis-rotteadjuverende arthritis; og (3) at bestemme, om supplerende folinsyre og folinsyre under methotrexatterapi normaliserer adenosinmetabolisme hos patienter med reumatoid arthritis. De oplysninger, vi opnår, vil øge forståelsen af ​​den biokemiske virkning af antifolater/antimetabolitter, der er effektive i behandlingen af ​​menneskelig og animalsk arthritis.