Antifolátová účinnost u artritidy

Terapie nízkými dávkami methotrexátu potlačuje autoimunitní artritidu na lidských a zvířecích modelech. Předpokládáme, že účinek methotrexátu v léčbě revmatoidní artritidy je způsoben inhibicí aminoimidazol-karboxamid ribotid transformylázy, enzymu závislého na folátech, který katalyzuje poslední krok de novo biosyntézy inosinmonofosfátu. Výsledná akumulace aminoimidazolkarboxamid ribosidu inhibuje adenosindeaminázu, čímž narušuje normální metabolismus adenosinu. Je dobře známo, že děti s deficitem adenosindeaminázy mají závažný syndrom kombinované imunodeficience. To naznačuje, že aktivita adenosindeaminázy je klíčem k imunitní kompetenci a je spojena s mechanismem účinnosti při léčbě revmatoidní artritidy methotrexátem.

Několik studií ukazuje, že doplňková kyselina folinová (5-formyltetrahydrofolát) užívaná ve velkých dávkách během léčby revmatoidní artritidou nízkými dávkami methotrexátu způsobuje vzplanutí zánětu kloubů. Doplňková kyselina listová (kyselina pteroylglutamová) však nesnižuje účinnost terapie. Dále předpokládáme, že pokud je účinnost methotrexátu řízena inhibicí aminoimidazolkarboxamid ribotid transformylázy, suplementace kyselinou listovou by neměla měnit hladiny aminoimidazolkarboxamidu, adenosinu a deoxyadenosinu v moči, zatímco suplementace kyselinou folinovou by měla zabránit akumulaci těchto sloučenin.

Budeme testovat naše hypotézy jak u lidí s revmatoidní artritidou, tak u adjuvantní artritidy u potkanů ​​Lewis. Naše cíle zahrnují: (1) stanovení, zda hladina dávky methotrexátu, která je klinicky optimální při léčbě adjuvantní artritidy u Lewisových potkanů, interferuje s normálním metabolismem adenosinu; (2) stanovení účinnosti léků, které interferují s metabolismem adenosinu (deoxykoformycin, aminoimidazolkarboxamid a aminoimidazolkarboxamid se suboptimální dávkou methotrexátu) u adjuvantní artritidy u Lewisových potkanů; a (3) stanovení, zda doplňková kyselina listová a kyselina folinová během terapie methotrexátem normalizuje metabolismus adenosinu u pacientů s revmatoidní artritidou. Informace, které získáme, zlepší porozumění biochemickému působení antifolátů/antimetabolitů, které jsou účinné při léčbě artritidy u lidí a zvířat.