Eficacia antifolato en la artritis

La terapia con dosis bajas de metotrexato suprime la artritis autoinmune en modelos humanos y animales. Presumimos que el efecto del metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide se debe a la inhibición de aminoimidazol-carboxamida ribótida transformilasa, una enzima dependiente de folato que cataliza el último paso en la biosíntesis de novo del monofosfato de inosina. La acumulación resultante de ribósido de aminoimidazol carboxamida inhibe la adenosina desaminasa, por lo que interfiere con el metabolismo normal de la adenosina. Es bien sabido que los niños con deficiencia de adenosina desaminasa tienen síndrome de inmunodeficiencia combinada grave. Esto sugiere que la actividad de la adenosina desaminasa es clave para la competencia inmunológica y está asociada con el mecanismo de eficacia en la terapia con metotrexato de la artritis reumatoide.

Varios estudios indican que el ácido folínico suplementario (5-formiltetrahidrofolato) utilizado en grandes dosis durante la terapia con dosis bajas de metotrexato para la artritis reumatoide provoca un aumento de la inflamación articular. Sin embargo, el ácido fólico suplementario (ácido pteroilglutámico) no disminuye la eficacia de la terapia. Además, planteamos la hipótesis de que si la eficacia del metotrexato es impulsada por la inhibición de la aminoimidazol carboxamida ribótida transformilasa, la suplementación con ácido fólico no debería alterar los niveles urinarios de aminoimidazol carboxamida, adenosina y desoxiadenosina, mientras que la suplementación con ácido folínico debería prevenir la acumulación de estos compuestos.

Probaremos nuestras hipótesis tanto en personas con artritis reumatoide como en artritis adyuvante en ratas Lewis. Nuestros objetivos incluyen: (1) determinar si el nivel de dosis de metotrexato que es clínicamente óptimo en el tratamiento de la artritis adyuvante en ratas Lewis interfiere con el metabolismo normal de la adenosina; (2) determinar la eficacia de los fármacos que interfieren con el metabolismo de la adenosina (desoxicoformicina, aminoimidazol carboxamida y aminoimidazol carboxamida con una dosis subóptima de metotrexato) en la artritis adyuvante de rata Lewis; y (3) determinar si los suplementos de ácido fólico y ácido folínico durante la terapia con metotrexato normalizan el metabolismo de la adenosina en pacientes con artritis reumatoide. La información que obtengamos mejorará la comprensión de la acción bioquímica de los antifolatos/antimetabolitos que son efectivos en el tratamiento de la artritis humana y animal.