Zwei-Dosis-Schemata von Nifedipin zur Behandlung vorzeitiger Wehen

FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN

Einschlusskriterien:

• Alle schwangeren Frauen, bei denen vorzeitige Wehen diagnostiziert wurden, definiert als regelmäßige Kontraktionen im Zusammenhang mit Gebärmutterhalsveränderungen zwischen der 24. und 34. Schwangerschaftswoche.

Ausschlusskriterien:

• Multiple Schwangerschaft
• Vorzeitiger Blasensprung
• Angeborene Fehlbildungen des Fötus
• IUGR (intrauterine Wachstumsrestriktion)
• Vorherige Tokolyse in dieser Schwangerschaft
• Chorioamnionitis
• Zervikale Dilatation > 4 cm
• Erkrankungen der Mutter wie Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz oder Myasthenia gravis
• Nicht beruhigende fötale Herzfrequenz
• Mütterliche Hypotonie, definiert als Blutdruck < 90/50 mm Hg

Randomisierungsverfahren:

Randomisierungsumschläge werden anhand einer Zufallszahlentabelle erstellt. Nachdem die Einverständniserklärung eingeholt wurde, wird der nächste nummerierte undurchsichtige Umschlag geöffnet, um jedem Patienten zuzuweisen, entweder das niedrige oder das hohe Nifedipin-Dosierungsschema zu erhalten. Aufgrund der unterschiedlichen Dosierungen von Nifedipin werden weder Patienten noch Ärzte hinsichtlich der Behandlungszuteilung verblindet.

Routinestudien und Verfahren:

• Vor Beginn der Medikation wird ein Basis-EKG durchgeführt.
• Alle Patienten erhalten einen intravenösen Bolus von 500 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung, es sei denn, sie haben eine klinische Volumenüberlastung, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 125 ml/h.
• Der mütterliche Blutdruck und die Herzfrequenz werden alle 15 Minuten aufgezeichnet, solange die Patientin Wehen hat, und danach alle 4 Stunden.
• Die fötale Herzfrequenz und Uterusaktivität wurden während des gesamten Studienzeitraums kontinuierlich überwacht.
• Alle Patientinnen, die für die Studie in Frage kommen, erhalten mindestens 48 Stunden lang eine antibiotische Prophylaxe gegen eine Streptokokken-Infektion der Gruppe B (IV Pen G oder Ampicillin), bis zur vaginorektalen Abstrichkultur, die routinemäßig bei jeder Patientin mit vorzeitigen Wehen durchgeführt wird.
• Alle Patientinnen erhalten 48 Stunden lang alle 24 Stunden einen Zyklus mit 12 mg Betamethason intramuskulär, um die fetale Lungenreifung zu fördern, und eine Notfalldosis, wenn sie < 34 Schwangerschaftswochen erneut Wehen bekommen.

Eingriffe:

Erster Arm (hohe Dosis):

Nifedipin (Adalat®) 20 mg sublingual zerkleinert, nach 30 Minuten wiederholt, wenn die Intensität der Kontraktionen nicht abnimmt. Aufrechterhaltung von 120-160 mg Nifedipin mit langsamer Freisetzung (Nifedicor®) täglich für 48 Stunden (30 mg alle 6 Stunden bis zu einem Maximum von 40 mg alle 6 Stunden). Sobald die Kontraktionen aufhören, wird Nifedipin bei 80-120 mg täglich in geteilten Dosen bis zu 36 Schwangerschaftswochen auf einer externen Basis gehalten.

Zweiter Arm (niedrige Dosis):

Nifedipin (Adalat®) 10 mg sublingual zerkleinert, dann 10 mg sublingual in 15 min, gefolgt von 10 mg p.o. Q 15 min PRN bis maximal 40 mg in der ersten Stunde. Aufrechterhaltung von 60-80 mg Nifedipin mit langsamer Freisetzung (Nifedicor®) täglich für 48 Stunden (20 mg alle 8 Stunden oder 20 mg alle 6 Stunden). Sobald die Wehen aufhören, wird Nifedipin bei 60 mg täglich in aufgeteilten Dosen bis zu 36 Schwangerschaftswochen beibehalten.

• Die Tokolyse gilt als erreicht, wenn die Uterusaktivität auf abnimmt
• Wenn die Patientinnen nach 6 Stunden weiterhin Uterusaktivität haben oder nach der Aufnahmeuntersuchung eine zervikale Dilatation > 2 cm haben, könnten sie auf ein anderes tokolytisches Regime umgestellt werden, nämlich intravenöses MgSO4 oder intravenöses Ritodrin.

Schriftliche Zustimmung:

Die schriftliche Einwilligung wird jeder schwangeren Patientin ausgehändigt, die für diese Studie in Frage kommt. Sie wird genügend Zeit haben, es zu lesen und zu entscheiden, ob sie bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

Untersuchte Ergebnisvariablen:

• Geschwindigkeit des Einsetzens der Uterusruhe
• Uterusruhe 6 Stunden nach Beginn der Therapie
• Entbindung >48 Stunden nach Therapiebeginn
• Lieferung > 7 Tage nach Therapiebeginn
• Die Zustellung
• Lieferung um
• Nebenwirkungen von Nifedipin
• Unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Mutter, die einen Abbruch der Behandlung erfordern
• Antepartale Blutung
• Länge des Krankenhausaufenthalts der Mutter
• Schwangerschaftsverlängerung
• Postpartale Blutung
• Geburtsgewicht
• Apgar-Score
• Aufnahme in die NICU
• Mechanische Lüftung
• RDS (Atemnotsyndrom)
• IVH alle Klassen
• Aufenthalt in der Neugeborenenstation
• Neugeborenen-Gelbsucht
• NEC (Nekrotisierende Enterokolitis)
• Neugeborener Tod

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nifedipin sind ein leichter Blutdruckabfall und ein Anstieg des Pulses, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Schwindel und Übelkeit.

Datensammlung:

Die Erstinformationen in den Datenblättern werden von der für die Geburtsabteilung zuständigen Bewohnerin ausgefüllt. Die Nachverfolgung der Reaktion der Patienten auf die Medikation und die Daten zu den mütterlichen Nebenwirkungen und dem neonatalen Outcome werden jedoch von einem Teilzeit-Forschungsassistenten übernommen.

Statistische Analyse:

Die statistische Analyse wird mit dem SPSS-Statistikpaket durchgeführt. Kategoriale Daten wie mütterliche Merkmale, die Morbiditäts- und Mortalitätsraten bei Neugeborenen werden unter Verwendung des Chi-Quadrats verglichen, wenn die Stichprobengrößen die Annäherung unterstützen. Andernfalls werden kategoriale Daten mit dem zweiseitigen exakten Fisher-Test analysiert, wenn die erwarteten Zellhäufigkeiten klein waren. Kontinuierliche Variablen werden mit dem Student-t-Test verglichen, wenn die Annahmen der Normalität und Homogenität der Varianzen vernünftig erscheinen. Ungepaarte Variablen und Unterschiede in Verteilungen werden mit dem Mann-Whitney-Test verglichen. Die Neugeborenenergebnisse werden analysiert, indem die Gesamtzahl der betroffenen Neugeborenen in jeder Gruppe verglichen wird. Ein p-Wert

Vorgeschlagenes Budget:

Personal:

Ein Teilzeit-Forschungsassistent mit "BS"-Hintergrund 450.000 L.L./ Monat x 29 Monate = 13.050.000 L.L.

Erwartete Aufgaben:

Ausfüllen der Datenblätter:

• F/U zur Reaktion der Mutter auf die Tokolyse und Beurteilung der Nebenwirkungen der Mutter
• F/U bei den Neugeborenen und Einholen von Informationen über die neonatalen Outcome-Variablen
• Dateneingabe

Medizinische Versorgung:

Medikamente werden über die Apotheke zur Verfügung gestellt.

Entschädigung für Patienten:

Keiner.

Benötigter Gesamtbetrag in libanesischen Pfund:

13.050.000 L.L./Jahr.

Zeitfenster:

• Mai 2003 - Mai 2006 - Datenerhebung und Randomisierung der Patienten in die beiden Studienarme
• Juni 2006 - September 2006 - Follow-up von Patientinnen, die während der ersten 5 Monate des Jahres 2006 randomisiert wurden, um Informationen über ihren Schwangerschaftsausgang zu erhalten
• Okt 2006 - Nov 2006 - Datenanalyse und Verfassen der Abschlussarbeit

Die Datenerhebung erfolgt unter der direkten Aufsicht des Hauptforschers.

Prozentsatz der vom Hauptforscher für diesen Vorschlag aufgewendeten Zeit: 20 % der Forschungszeit, die etwa 20 % der für Forschungsaktivitäten zugewiesenen Zeit ausmacht.

Rolle der Co-Ermittler:

• Dr. Usta hilft bei der Datenanalyse und beim Verfassen der Abschlussarbeit (5 % der Forschungszeit)
• Dr. Mroueh hilft beim Verfassen der Abschlussarbeit (5 % der Forschungszeit). Es werden zwei Prüfpräparate verwendet, da diese Studie dasselbe Medikament, Nifedipin, in zwei verschiedenen Formen, Adalat® und Nifedicor®, beinhalten wird.

Hauptermittler:

Anwar Nassar, MD, Assistenzprofessor, American University of Beirut Medical Center, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie

Co-Ermittler:

Ihab Usta, MD, außerordentlicher Professor, American University of Beirut Medical Center, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie

Adnan Mroueh, MD, Professor, American University of Beirut Medical Center, Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie

VERWEISE:

Bewertung von Risikofaktoren für Frühgeburten. ACOG-Praxisbulletin, Nummer 31, Oktober 2001.

R. Mittendorf, J. Dambrosia, P. Pryde, K. S. Lee, J. G. Gianopoulos, RE Besinger, P. S. Tomich. Assoziation zwischen der Verwendung von vorgeburtlichem Magnesiumsulfat bei vorzeitigen Wehen und gesundheitlichen Beeinträchtigungen bei Säuglingen. Am J Obstet Gynecol;186(6):1111-8. Juni 2002.

Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tokolytika für vorzeitige Wehen: eine systematische Überprüfung. Obstet Gynecol;94(5 Pt 2):869-77. November 1999.

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Larmon JE, Ross BS, May WL, Dickerson GA, Fischer RG, Morrison JC. Orales Nicardipin versus intravenöses Magnesiumsulfat zur Behandlung vorzeitiger Wehen. Am J Obstet Gynecol;181(6):1432-7. Dez1999.

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