Due regimi di dosaggio di nifedipina per la gestione del travaglio pretermine

DISEGNO E METODI DELLA RICERCA

Criterio di inclusione:

• Tutte le donne in gravidanza con diagnosi di parto pretermine definito come contrazioni regolari associate a cambiamenti cervicali tra la 24a e la 34a settimana di gestazione.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza multipla
• Rottura pretermine delle membrane
• Malformazioni fetali congenite
• IUGR (restrizione della crescita intrauterina)
• Precedente tocolisi questa gravidanza
• Corioamnionite
• Dilatazione cervicale > 4 cm
• Condizioni mediche materne come insufficienza renale, insufficienza epatica o miastenia grave
• Frequenza cardiaca fetale non rassicurante
• Ipotensione materna, definita come pressione arteriosa < 90/50 mm Hg

Procedura di randomizzazione:

Le buste di randomizzazione saranno preparate per mezzo di una tabella di numeri casuali. Dopo aver ottenuto il consenso informato, verrà aperta la successiva busta opaca numerata per assegnare a ciascun paziente il regime a basso o alto dosaggio di nifedipina. A causa delle diverse dosi di nifedipina, né i pazienti né i medici saranno all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.

Studi e procedure di routine:

• Verrà eseguito un ECG di base prima di iniziare il trattamento.
• Tutti i pazienti riceveranno un bolo endovenoso di 500 mL di soluzione isotonica di cloruro di sodio a meno che non abbiano un sovraccarico di volume clinico, seguito da una somministrazione di mantenimento di 125 mL/h.
• La pressione sanguigna materna e la frequenza cardiaca verranno registrate ogni 15 minuti finché la paziente è in travaglio e successivamente ogni 4 ore.
• La frequenza cardiaca fetale e l'attività uterina sono state monitorate continuamente per tutto il periodo di studio.
• Tutti i pazienti eleggibili per lo studio riceveranno la profilassi antibiotica per l'infezione da streptococco di gruppo B (IV Pen G o ampicillina) per almeno 48 ore, in attesa della coltura del tampone vaginorettale che viene eseguita di routine su ogni paziente che presenta parto pretermine.
• Tutti i pazienti riceveranno un ciclo di 12 mg di betametasone per via intramuscolare ogni 24 ore per 48 ore per promuovere la maturazione polmonare fetale e una dose di salvataggio se si presentano nuovamente in travaglio a < 34 settimane di gestazione.

Interventi:

Primo braccio (dose elevata):

Nifedipina (Adalat®) 20 mg frantumato sublinguale, ripetuto dopo 30 minuti se le contrazioni non diminuiscono di intensità. Mantenimento di 120-160 mg di nifedipina a lento rilascio (Nifedicor®) al giorno per 48 ore (30 mg ogni 6 ore fino a un massimo di 40 mg ogni 6 ore). Una volta cessate le contrazioni, la nifedipina sarà mantenuta a 80-120 mg al giorno in dosi divise fino a 36 settimane di gestazione su base esterna.

Secondo braccio (bassa dose):

Nifedipina (Adalat®) 10 mg sublinguale frantumato, quindi 10 mg sublinguale in 15 min, seguito da 10 mg PO Q 15 min PRN fino a un massimo di 40 mg nella prima ora. Mantenimento di 60-80 mg di nifedipina a lento rilascio (Nifedicor®) al giorno per 48 ore (20 mg ogni 8 ore o 20 mg ogni 6 ore). Una volta cessate le contrazioni, la nifedipina sarà mantenuta a 60 mg al giorno in dosi divise fino a 36 settimane di gestazione.

• La tocolisi sarà considerata raggiunta quando l'attività uterina diminuisce a
• Se i pazienti continuano ad avere attività uterina dopo 6 ore o hanno una dilatazione cervicale > 2 cm dopo l'esame di ammissione, potrebbero essere passati a un altro regime tocolitico, vale a dire MgSO4 per via endovenosa o ritodrina per via endovenosa.

Consenso scritto:

Il consenso scritto sarà consegnato a tutte le pazienti in gravidanza ammissibili a questo studio. Le verrà concesso abbastanza tempo per leggerlo e decidere se è disposta a partecipare al processo.

Variabili di risultato studiate:

• Velocità di insorgenza della quiescenza uterina
• Quiescenza uterina a 6 ore dall'inizio della terapia
• Consegna >48 ore dall'inizio della terapia
• Consegna >7 giorni dall'inizio della terapia
• Consegna
• Consegna a
• Effetti collaterali della nifedipina
• Reazioni avverse materne al farmaco che richiedono l'interruzione del trattamento
• Emorragia antepartum
• Durata della degenza materna in ospedale
• Prolungamento della gravidanza
• Emorragia postpartum
• Peso alla nascita
• Punteggio Apgar
• Ammissione alla terapia intensiva neonatale
• Ventilazione meccanica
• RDS (sindrome da distress respiratorio)
• IVH tutti i gradi
• Soggiorno nido neonatale
• Ittero neonatale
• NEC (enterocolite necrotizzante)
• Morte neonatale

Gli effetti collaterali associati alla nifedipina includono una lieve diminuzione della pressione sanguigna e un aumento del polso, mal di testa, vampate di calore, vertigini e nausea.

Raccolta dati:

Le informazioni iniziali nelle schede tecniche saranno compilate dal residente responsabile della sala parto. Tuttavia, il follow-up sulla risposta dei pazienti al farmaco e i dati riguardanti gli effetti collaterali materni e l'esito neonatale saranno compilati da un assistente di ricerca part-time.

Analisi statistica:

L'analisi statistica verrà eseguita utilizzando il pacchetto statistico SPSS. I dati categorici come le caratteristiche materne, i tassi di morbilità e mortalità neonatale saranno confrontati utilizzando il Chi quadrato quando le dimensioni del campione supportano l'approssimazione. Altrimenti, i dati categorici saranno analizzati con il test esatto di Fisher a due code se le frequenze cellulari attese erano piccole. Le variabili continue saranno confrontate con il test t di Student se le ipotesi di normalità e omogeneità delle varianze apparissero ragionevoli. Le variabili spaiate e le differenze nelle distribuzioni saranno confrontate utilizzando il test di Mann-Whitney. Gli esiti neonatali saranno analizzati confrontando il numero totale di neonati affetti in ciascun gruppo. Un valore p

Bilancio proposto:

Personale:

Un assistente di ricerca part-time con background "BS" 450.000 L.L./mese x 29 mesi =13.050.000 L.L.

Compiti previsti:

Completamento delle schede tecniche:

• F/U sulla risposta della madre alla tocolisi e valutazione degli effetti collaterali materni
• F/U sui neonati e ottenere informazioni sulle variabili di esito neonatale
• Inserimento dati

Forniture mediche:

I farmaci saranno forniti tramite la farmacia.

Risarcimento per i pazienti:

Nessuno.

La quantità totale di denaro necessaria in lire libanesi:

13.050.000 L.L./anno.

Lasso di tempo:

• Maggio 2003 - Maggio 2006 - Raccolta dati e randomizzazione dei pazienti ai 2 bracci dello studio
• Giugno 2006 - Set 2006 - Follow-up delle pazienti che sono state randomizzate durante i primi 5 mesi del 2006 per ottenere informazioni sull'esito della loro gravidanza
• Ott 2006 - Nov 2006 - Analisi dei dati e redazione del paper finale

La raccolta dei dati avverrà sotto la diretta supervisione del ricercatore principale.

Percentuale del tempo speso dal ricercatore principale su questa proposta: 20% del tempo di ricerca che rappresenta circa il 20% del tempo assegnato alle attività di ricerca.

Ruolo dei co-investigatori:

• Il Dott. Usta aiuterà nell'analisi dei dati e nella stesura del documento finale (5% del tempo di ricerca)
• Il dottor Mroueh aiuterà a scrivere il documento finale (5% del tempo di ricerca). Verranno utilizzate due forme di farmaco sperimentale poiché questo studio coinvolgerà lo stesso farmaco nifedipina in 2 diverse forme Adalat® e Nifedicor®.

Investigatore principale:

Anwar Nassar, MD, assistente universitario, centro medico dell'università americana di Beirut, dipartimento di ostetricia e ginecologia

Co-investigatori:

Ihab Usta, MD, Professore Associato, Centro Medico dell'Università Americana di Beirut, Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia

Adnan Mroueh, MD, professore, centro medico dell'università americana di Beirut, dipartimento di ostetricia e ginecologia

RIFERIMENTI:

Valutazione dei fattori di rischio per la nascita pretermine. Bollettino di pratica ACOG, numero 31, ottobre 2001.

Mittendorf R, Dambrosia J, Pryde PG, Lee KS, Gianopoulos JG, Besinger RE, Tomich PG. Associazione tra l'uso di solfato di magnesio prenatale nel travaglio pretermine e gli esiti avversi per la salute nei neonati. Am J Obstet Gynecol;186(6):1111-8. giugno 2002.

Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolitici per il travaglio pretermine: una revisione sistematica. Obstet Gynecol;94(5 Pt 2):869-77. novembre 1999.

Mittendorf R, Covert R, Elin R, Pryde PG, Khoshnood B, Lee KS. Livello di magnesio ionizzato nel siero del cordone ombelicale e mortalità pediatrica totale. Obstet Gynecol; 98(1):75-8. luglio 2001.

Weerakul W, Chittacharoen A, Suthutvoravut S. Nifedipina contro terbutalina nella gestione del travaglio pretermine. Int J Gynaecol Obstet;76(3):311-3. marzo 2002.

Papatsonis DN, Van Geijn HP, Ader HJ, Lange FM, Bleker OP, Dekker GA. Nifedipina e ritodrina nella gestione del travaglio pretermine: uno studio multicentrico randomizzato. Obstet Gynecol;90(2):230-4. Agosto 1997.

Larmon JE, Ross BS, May WL, Dickerson GA, Fischer RG, Morrison JC. Nicardipina orale contro solfato di magnesio per via endovenosa per il trattamento del travaglio pretermine. Am J Obstet Gynecol;181(6):1432-7. dicembre 1999.

Koks CA, Brolmann HA, de Kleine MJ, Manger PA. Un confronto randomizzato di nifedipina e ritodrina per la soppressione del travaglio pretermine. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol;77(2):171-6. aprile 1998.