Früher Masern-Impfversuch mit zwei Dosen

HINTERGRUND:

Zwei Dosierungsschemata:

Nach dem Versagen des hochtitrigen Masernimpfstoffs, der im Alter von 6 Monaten verabreicht werden sollte, wurde vorgeschlagen, Versuche mit frühen Masernimpfplänen mit zwei Dosen durchzuführen, um das Impfalter zu senken. Der SW-Masernimpfstoff mit Standardtiter hat einen unspezifischen positiven Effekt auf die Kindersterblichkeit, der nicht auf den Masernschutz zurückgeführt werden kann. Die beiden Masernimpfstoffe, die im Rahmen des Erweiterten Immunisierungsprogramms (EPI) am häufigsten verwendet werden, sind der Standardtiter SW und der Standardtiter EZ. Überraschenderweise wurden diese beiden Impfstoffe noch nie in einer randomisierten Studie mit der Kindersterblichkeit als Endpunkt verglichen, und es ist nicht klar, welcher für die Verwendung in einem Impfplan mit zwei Dosen am besten geeignet wäre.

Von 1995 bis 2002 wurden alle Kinder im BHP-Studiengebiet ab einem Alter von 6 Monaten in einen frühen Zweidosen-Impfversuch gegen Masern eingeschlossen. Die Kinder wurden randomisiert entweder einer Gruppe mit einer Dosis, die im Alter von 6 Monaten einen inaktivierten Polio-Impfstoff (IPV) und im Alter von 9 Monaten einen Masernimpfstoff erhielt, oder einer Gruppe mit zwei Dosen, die zwei Dosen des Masernimpfstoffs im Alter von 6 und 9 Jahren erhielt Monate alt. In den ersten 6 Monaten der Studie wurde der EZ-Masern-Impfstoff mit Standardtiter verwendet, für den Rest der Studie wurde der SW-Impfstoff mit Standardtiter verwendet. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass ein frühes Schema mit zwei Dosen die Abdeckung erheblich erhöhte und einen besseren Schutz gegen Masern bei Säuglingen bot als das empfohlene Schema mit einer Dosis im Alter von 9 Monaten. Der EZ- und der SW-Impfstoff wurden in zwei verschiedenen Kohorten verwendet – daher war ein direkter Vergleich nicht möglich, aber der EZ-Impfstoff schien eine sekundäre Immunantwort besser zu verstärken als der SW-Impfstoff. Darüber hinaus war der SW-Impfstoff weniger in der Lage, einen schützenden Antikörperspiegel zu induzieren, wenn er ab einem Alter von 6 Monaten verwendet wurde, als der EZ-Impfstoff. Die vorläufigen Daten, die uns zur langfristigen Wirksamkeit des Impfstoffs vorliegen, belegen, dass der SW-Impfstoff möglicherweise weniger geeignet ist als der EZ-Impfstoff für die Verwendung in sehr frühen Masern-Impfschemata (unveröffentlichte Daten). Andererseits haben Versuche, die in den 1980er Jahren in Mexiko und Bangladesch durchgeführt wurden, gezeigt, dass die Verabreichung des EZ-Impfstoffs mit Standardtiter an Säuglinge im Alter von 4 bis 6 Monaten gute Serokonversionsergebnisse lieferte.

Der Globale Masern-Strategieplan 2001-2005, der von der WHO und UNICEF entwickelt wurde, besagt, dass allen Kindern eine zweite Möglichkeit zur Masernimpfung entweder durch Kampagnen oder Routineimpfungen garantiert werden sollte. Die beste Strategie zum Schutz von Säuglingen, die in überfüllten städtischen afrikanischen Gesellschaften leben und die ein hohes Risiko haben, vor dem empfohlenen Impfalter an Masern zu erkranken, wird wahrscheinlich eine frühe Impfung sein, gefolgt von einer zweiten Impfung später in der Kindheit. Wenn in einer Impfkampagnenstrategie die Verabreichung des ersten Impfstoffs verschoben wird, könnte dies die Maserninzidenz bei Kindern unter dem Alter der Impfung dramatisch erhöhen. Hinzu kommt, dass Impfkampagnen in Afrika noch nicht im Hinblick auf die Kindersterblichkeit im Vergleich zum Routineplan evaluiert wurden. Einige Kinder erhalten möglicherweise zwei, drei oder sogar mehr Masernimpfungen auf unkontrollierte und nicht unbedingt vorteilhafte Weise. Daher scheint es für diese Region ein besserer Ansatz zu sein, das beste Schema und den besten Impfstamm für die Verwendung in einem routinemäßigen Zwei-Dosen-Schema zu finden.

Wir schlagen daher vor, eine Studie durchzuführen, in der der SW-Masernimpfstoff mit Standardtiter und der EZ-Masernimpfstoff mit Standardtiter in einem Schema mit einer oder zwei Dosen verglichen werden, wobei die erste Dosis im Alter von 9 Monaten verabreicht wird, und die Kinder dann im Alter von 18 Monaten randomisiert werden volljährig, um entweder eine zusätzliche Impfdosis oder gar nichts zu erhalten. Die Gruppen werden hinsichtlich der Serokonversionsrate, des Anteils mit einem nicht-protektiven Antikörperspiegel, des geometrischen Mittelwerts des Antikörperspiegels, der Impfstoffwirksamkeit und der Kindersterblichkeit verglichen. Darüber hinaus planen wir, den EZ-Impfstoff mit Standardtiter in einem sehr frühen Zwei-Dosen-Impfschema zu testen, das die erste Dosis im Alter von 4½ Monaten und die zweite Dosis im Alter von 9 Monaten vorsieht (siehe auch unspezifische Wirkung der Impfung).

Es ist wahrscheinlich, dass im Studiengebiet während der Studie Impfkampagnen zur Eliminierung der Masern durchgeführt werden. Das Datum der Impfung und die Art des Masernimpfstoffs, der bei solchen Kampagnen verwendet wird, sowie die gleichzeitige Vitamin-A-Supplementierung werden vermerkt; und die Informationen werden in die abschließenden Datenanalysen aufgenommen.

Unspezifische Wirkung der Impfung:

Der Masernimpfstoff hat in mehreren Gemeinschaftsstudien aus verschiedenen Teilen der Welt gezeigt, dass er eine unspezifische positive Wirkung auf die Kindersterblichkeit hat. Das bedeutet, dass der durch den Impfstoff vermittelte Todesschutz die krankheitsspezifische Wirkung übersteigt, dh der Impfstoff verhindert nicht nur durch Masern verursachte Todesfälle, sondern auch andere Todesfälle, vermutlich aufgrund einer unspezifischen Immunstimulation, die vor anderen Infektionen als Masern schützt. Während des Krieges in Guinea-Bissau beispielsweise, der am 7. Juni 1998 ausbrach, floh die Bevölkerung und das Gesundheitssystem brach zusammen. Es gab keine Routineimpfung für mindestens einen Zeitraum von 3 Monaten. Als der Krieg begann, gab es daher eine Gruppe von Säuglingen, die mit 6 Monaten randomisiert einer frühen SW-Masernimpfung oder IPV zugeteilt worden waren und die mit 9 Monaten nicht den SW-Masernimpfstoff mit Standardtiter erhielten, den sie sonst erhalten hätten. Dieses natürliche Experiment stellt die erste randomisierte Studie über die Sterblichkeitswirkung des SW-Masern-Impfstoffs dar. Die Mortalitätsraten für gegen Masern geimpfte Kinder betrugen 0,29 (0,08–1,03, p=0,041) und 0,31 (0,10–0,94) in den ersten 3 und 7 Kriegsmonaten.

Im Gegensatz zur Masernimpfung wurde die Diphtherie-Tetanus-Pertussis (DTP)-Impfung mit einem negativen Effekt auf die Kindersterblichkeit in Verbindung gebracht. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass die negative Wirkung von DTP durch eine anschließende Masernimpfung neutralisiert werden kann. Das Design der vorgeschlagenen Studie wird es uns ermöglichen zu testen, ob die negative Wirkung des DTP-Impfstoffs, der im Rahmen des EPI-Programms im Alter von 6, 10 und 14 Wochen verabreicht wird, durch die Verabreichung eines Masern-Impfstoffs 4 Wochen später rückgängig gemacht werden kann die letzte DTP-Impfung im Alter von etwa 4½ Monaten.

Unspezifische Wirkungen der Impfung sind geschlechtsspezifisch. Mädchen profitieren am meisten von vorteilhaften unspezifischen Wirkungen und leiden am meisten unter scheinbar schädlichen unspezifischen Wirkungen der Impfung. Unspezifische Wirkungen der Masernimpfung können auch Wechselwirkungen mit der Jahreszeit zeigen, wobei die vorteilhafte Wirkung der Masernimpfung in der Trockenzeit am größten ist (unveröffentlicht), was darauf hindeutet, dass einige unbekannte immunologische Faktoren eine Rolle spielen. Die Jahreszeit hat einen großen Einfluss auf die Gesundheit in Westafrika und sowohl auf Morbidität und Mortalität als auch auf immunologische Parameter wie Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ, T-Zellen, Thymusgröße und Masern-Antikörperspiegel, die mit der Jahreszeit verbunden sind.

Wir beabsichtigen, die Wechselwirkungen von Geschlecht und Jahreszeit bei der Masernimpfung zu untersuchen und stellen sicher, dass Daten zu Morbidität und immunologischen Parametern sowohl in der Trocken- als auch in der Regenzeit erhoben werden.

Zeitplan:

Die Studie begann im Juli 2003, und bei einer Stichprobengröße von 5.755 und möglichen 2.000 eingeschlossenen Kindern pro Jahr beträgt die Einschlusszeit für die Studie etwa 3 Jahre.