Zkouška časného dvoudávkového očkování proti spalničkám

POZADÍ:

Dvě dávkovací schémata:

Po selhání vysokotitrové vakcíny proti spalničkám, která měla být podána ve věku 6 měsíců, bylo navrženo provést testy časných dvoudávkových očkovacích schémat proti spalničkám, aby se snížil věk očkování. Ukázalo se, že standardní titr vakcíny proti spalničkám SW je spojen s nespecifickým příznivým účinkem na dětskou úmrtnost, který nelze připsat ochraně proti spalničkám. Dvě vakcíny proti spalničkám nejčastěji používané v rozšířeném programu imunizace (EPI) jsou standardní titr SW a standardní titr EZ vakcíny. Překvapivě tyto dvě vakcíny nebyly nikdy srovnány v randomizované studii s dětskou úmrtností jako koncovým bodem a není jasné, která by byla nejvhodnější pro použití ve dvoudávkovém očkovacím schématu.

Od roku 1995 do roku 2002 byly všechny děti ve studijní oblasti BHP zařazeny do rané dvoudávkové vakcinace proti spalničkám od 6 měsíců věku. Děti byly randomizovány buď do skupiny s jednou dávkou, která dostávala inaktivovanou vakcínu proti obrně (IPV) ve věku 6 měsíců a vakcínu proti spalničkám ve věku 9 měsíců, nebo do skupiny se dvěma dávkami, která dostávala dvě dávky vakcíny proti spalničkám v 6. a 9. měsíce věku. Prvních 6 měsíců studie byla použita standardní titrová vakcína proti spalničkám EZ, po zbytek studie byla použita standardní vakcína SW. Výsledky studie ukázaly, že časné schéma dvou dávek značně zvýšilo pokrytí a poskytlo lepší ochranu proti spalničkám u kojenců než doporučené schéma jedné dávky ve věku 9 měsíců. EZ a SW vakcína byly použity ve dvou různých kohortách – přímé srovnání tedy nebylo možné, ale zdálo se, že EZ vakcína posiluje sekundární imunitní odpověď lépe než SW vakcína. Dále SW vakcína byla méně schopná navodit ochrannou hladinu protilátek při použití od 6 měsíců věku než vakcína EZ. Předběžné údaje o dlouhodobé účinnosti vakcíny, které máme k dispozici, potvrzují, že SW vakcína může být méně vhodná než vakcína EZ pro použití ve velmi časných očkovacích schématech proti spalničkám (nepublikovaná data). Na druhé straně studie provedené během 80. let v Mexiku a Bangladéši ukázaly, že podávání standardního titru EZ vakcíny kojencům ve věku 4-6 měsíců poskytlo dobré výsledky sérokonverze.

Globální strategický plán spalniček 2001-2005 vypracovaný WHO a UNICEF uvádí, že všem dětem by měla být zaručena druhá příležitost k očkování proti spalničkám buď prostřednictvím kampaní nebo rutinního očkování. Nejlepší strategií ochrany kojenců žijících v přelidněných městských afrických společnostech, u nichž hrozí velké riziko onemocnění spalničkami před doporučeným věkem očkování, bude pravděpodobně včasná vakcinace následovaná druhou vakcinací později v dětství. Pokud by se ve strategii očkovací kampaně odložilo podání první vakcíny, mohlo by to dramaticky zvýšit výskyt spalniček u dětí mladších než očkování. K tomu dodáváme, že očkovací kampaně nebyly v Africe dosud hodnoceny z hlediska dětské úmrtnosti ve srovnání s rutinním plánem. Některé děti mohou dostat dvě, tři nebo dokonce více vakcín proti spalničkám nekontrolovaným a ne nutně prospěšným způsobem. Nalezení nejlepšího schématu a vakcinačního kmene pro použití v rutinním dvoudávkovém schématu se tedy pro tuto oblast zdá být lepším přístupem.

Navrhujeme proto provést studii porovnávající standardní titr SW vakcíny proti spalničkám a standardní titr EZ vakcíny proti spalničkám v jednodávkovém nebo dvoudávkovém schématu poskytujícím první dávku ve věku 9 měsíců a poté randomizovat děti ve věku 18 měsíců věku, aby dostali buď další dávku vakcíny, nebo nic. Skupiny budou porovnány z hlediska míry sérokonverze, podílu s hladinou nechráněných protilátek, geometrického průměru hladiny titru protilátek, účinnosti vakcíny a dětské úmrtnosti. Dále plánujeme testovat standardní titrovou EZ vakcínu ve velmi časném dvoudávkovém schématu s první dávkou ve věku 4½ měsíce a druhou dávkou ve věku 9 měsíců (viz také nespecifický účinek očkování).

Je pravděpodobné, že během studie proběhnou ve zkoumané oblasti vakcinační kampaně proti spalničkám. Bude zaznamenáno datum očkování a typ vakcíny proti spalničkám použité v těchto kampaních, stejně jako souběžná suplementace vitaminem A; a informace budou zahrnuty do konečných analýz dat.

Nespecifický účinek očkování:

V několika komunitních studiích z různých částí světa bylo prokázáno, že vakcína proti spalničkám má nespecifický příznivý účinek na dětskou úmrtnost. To znamená, že ochrana proti úmrtí zprostředkovaná vakcínou převyšuje účinek specifický pro onemocnění, tj. vakcína nejen předchází úmrtím způsobeným spalničkami, ale i jiným úmrtím, pravděpodobně v důsledku nespecifické imunitní stimulace poskytující ochranu před jinými infekcemi než spalničkami. Například během války v Guineji-Bissau, která vypukla 7. června 1998, obyvatelstvo uprchlo a systém zdravotní péče se zhroutil. Po dobu nejméně 3 měsíců neproběhlo žádné rutinní očkování. Když tedy válka začala, byla zde skupina kojenců, kteří byli randomizováni k časnému očkování proti SW spalničkám v 6 měsících nebo IPV a kteří nedostali standardní titrovou SW vakcínu proti spalničkám v 9. měsíci, kterou by jinak dostali. Tento přirozený experiment představuje první randomizovanou studii vlivu SW vakcíny proti spalničkám na úmrtnost. Úmrtnost dětí očkovaných proti spalničkám byla 0,29 (0,08-1,03, p=0,041) a 0,31 (0,10-0,94) během prvních 3 a 7 měsíců války.

Na rozdíl od očkování proti spalničkám je očkování proti záškrtu, tetanu a černému kašli (DTP) spojováno s negativním vlivem na dětskou úmrtnost. Současné studie ukazují, že negativní účinek DTP může být neutralizován následnou vakcinací proti spalničkám. Návrh navrhované studie nám umožní otestovat, zda negativní účinek DTP vakcíny, která je aplikována v rámci EPI-programu ve věku 6, 10 a 14 týdnů, lze zvrátit podáním vakcíny proti spalničkám 4 týdny po poslední DTP očkování ve věku kolem 4½ měsíce.

Nespecifické účinky očkování jsou pohlavně specifické. Dívky nejvíce těží z příznivých nespecifických účinků a nejvíce trpí zjevně škodlivými nespecifickými účinky očkování. Nespecifické účinky očkování proti spalničkám mohou také vykazovat interakci s ročním obdobím, příznivý účinek očkování proti spalničkám je největší v období sucha (nepublikováno), což naznačuje, že roli hrají některé neznámé imunologické faktory. Roční období má velký vliv na zdraví v západní Africe a jak nemocnost, tak úmrtnost, stejně jako imunologické parametry, jako je hypersenzitivita opožděného typu, T-buňky, velikost brzlíku a hladiny protilátek proti spalničkám, které souvisejí s ročním obdobím.

Máme v úmyslu zkoumat interakce pohlaví a ročního období s vakcinací proti spalničkám a zajistíme sběr dat o morbiditě a imunologických parametrech jak v období sucha, tak i v období dešťů.

Jízdní řád:

Studie začala v červenci 2003 a při velikosti vzorku 5 755 a možných 2 000 zahrnutých dětí ročně bude doba zařazení do studie přibližně 3 roky.