Wczesna próba szczepienia dwudawkowego przeciwko odrze

TŁO:

Dwa schematy dawkowania:

Po niepowodzeniu szczepionki przeciw odrze o wysokim mianie, która miała być podana w wieku 6 miesięcy, zasugerowano przeprowadzenie prób wczesnego dwudawkowego schematu szczepienia przeciwko odrze w celu obniżenia wieku szczepienia. Wykazano, że standardowa szczepionka SW przeciwko odrze ma niespecyficzny korzystny wpływ na śmiertelność dzieci, którego nie można przypisać ochronie przeciwko odrze. Dwie szczepionki przeciwko odrze najczęściej stosowane w Rozszerzonym Programie Szczepień (EPI) to szczepionka SW o standardowym mianie i szczepionka EZ o standardowym mianie. Co zaskakujące, te dwie szczepionki nigdy nie były porównywane w randomizowanym badaniu z śmiertelnością dzieci jako punktem końcowym i nie jest jasne, która byłaby najbardziej odpowiednia do zastosowania w schemacie szczepień z dwiema dawkami.

W latach 1995-2002 wszystkie dzieci z obszaru objętego badaniem BHP zostały objęte wczesną próbą szczepienia dwiema dawkami przeciwko odrze od 6 miesiąca życia. Dzieci zostały losowo przydzielone do grupy z jedną dawką, która otrzymała inaktywowaną szczepionkę przeciw polio (IPV) w wieku 6 miesięcy i szczepionkę przeciw odrze w wieku 9 miesięcy, lub do grupy z dwiema dawkami, która otrzymała dwie dawki szczepionki przeciw odrze w wieku 6 i 9 lat miesięcy życia. Przez pierwsze 6 miesięcy badania stosowano szczepionkę przeciw odrze EZ o standardowym mianie, przez resztę badania szczepionkę SW o standardowym mianie. Wyniki badania wykazały, że wczesny schemat dwudawkowy znacznie zwiększył zasięg i zapewnił lepszą ochronę przed odrą wśród niemowląt niż zalecany schemat jednodawkowy w wieku 9 miesięcy. Szczepionki EZ i SW były stosowane w dwóch różnych kohortach - więc bezpośrednie porównanie nie było możliwe, ale szczepionka EZ wydawała się wzmacniać wtórną odpowiedź immunologiczną lepiej niż szczepionka SW. Ponadto szczepionka SW była mniej zdolna do indukowania ochronnego poziomu przeciwciał, gdy była stosowana od 6 miesiąca życia niż szczepionka EZ. Wstępne dane, które posiadamy na temat długoterminowej skuteczności szczepionki, potwierdzają, że szczepionka SW może być mniej odpowiednia niż szczepionka EZ do stosowania w bardzo wczesnych harmonogramach szczepień przeciwko odrze (dane niepublikowane). Z drugiej strony próby przeprowadzone w latach 80-tych w Meksyku i Bangladeszu wykazały, że podanie szczepionki EZ o standardowym mianie niemowlętom w wieku 4-6 miesięcy dało dobre wyniki serokonwersji.

Globalny plan strategiczny dotyczący odry na lata 2001-2005 opracowany przez WHO i UNICEF stanowi, że wszystkim dzieciom należy zagwarantować drugą szansę na szczepienie przeciwko odrze, czy to poprzez kampanie, czy też rutynowe szczepienia. Najlepszą strategią ochrony niemowląt żyjących w przeludnionych miejskich społecznościach afrykańskich, które są narażone na duże ryzyko zachorowania na odrę przed zalecanym wiekiem szczepienia, będzie prawdopodobnie wczesne szczepienie, a następnie drugie szczepienie w późniejszym okresie dzieciństwa. Jeśli w strategii kampanii szczepień odroczy się podanie pierwszej szczepionki, może to radykalnie zwiększyć zachorowalność na odrę u dzieci poniżej wieku szczepienia. Dodajmy do tego, że kampanie szczepień nie zostały jeszcze ocenione w Afryce pod względem śmiertelności dzieci w stosunku do rutynowego harmonogramu. Niektóre dzieci mogą otrzymać dwie, trzy lub nawet więcej szczepionek przeciw odrze w sposób niekontrolowany i niekoniecznie korzystny. Dlatego znalezienie najlepszego schematu i szczepu szczepionki do stosowania w rutynowym schemacie dwudawkowym wydaje się lepszym podejściem dla tego regionu.

Proponujemy zatem przeprowadzenie badania porównującego szczepionkę SW przeciwko odrze o standardowym mianie i szczepionkę EZ przeciwko odrze o standardowym mianie w schemacie jedno- lub dwudawkowym, zapewniając pierwszą dawkę w wieku 9 miesięcy, a następnie randomizację dzieci w wieku 18 miesięcy wieku, aby otrzymać albo dodatkową dawkę szczepionki, albo nic. Grupy zostaną porównane pod względem współczynnika serokonwersji, proporcji z poziomem przeciwciał nieochronnych, średniego geometrycznego poziomu przeciwciał, skuteczności szczepionki i śmiertelności dzieci. Ponadto planujemy przetestować szczepionkę EZ o standardowym mianie w bardzo wczesnym schemacie dwudawkowym, podając pierwszą dawkę w wieku 4,5 miesiąca, a drugą w wieku 9 miesięcy (patrz także niespecyficzny efekt szczepienia).

Jest prawdopodobne, że podczas badania na badanym obszarze będą miały miejsce kampanie szczepień eliminujących odrę. Odnotowana zostanie data szczepienia i rodzaj szczepionki przeciw odrze użytej w takich kampaniach, a także jednoczesna suplementacja witaminy A; a informacje zostaną uwzględnione w końcowych analizach danych.

Niespecyficzne działanie szczepionki:

W kilku badaniach społecznych z różnych części świata wykazano, że szczepionka przeciwko odrze ma niespecyficzny korzystny wpływ na śmiertelność dzieci. Oznacza to, że ochrona przed śmiercią spowodowana przez szczepionkę przewyższa efekt specyficzny dla choroby, tj. szczepionka nie tylko zapobiega zgonom spowodowanym przez odrę, ale także innym zgonom, przypuszczalnie z powodu niespecyficznej stymulacji immunologicznej zapewniającej ochronę przed innymi infekcjami niż odra. Na przykład podczas wojny w Gwinei Bissau, która wybuchła 7 czerwca 1998 r., ludność uciekła, a system opieki zdrowotnej załamał się. Przez co najmniej 3 miesiące nie było rutynowych szczepień. Tak więc, kiedy wybuchła wojna, istniała grupa niemowląt, które zostały losowo przydzielone do grup otrzymujących wczesne szczepienie przeciwko odrze SW w wieku 6 miesięcy lub IPV i które nie otrzymały szczepionki SW o standardowym mianie w wieku 9 miesięcy, którą inaczej by otrzymały. Ten naturalny eksperyment jest pierwszym randomizowanym badaniem wpływu szczepionki przeciw odrze SW na śmiertelność. Współczynniki umieralności dzieci szczepionych przeciwko odrze wynosiły 0,29 (0,08-1,03, p=0,041) i 0,31 (0,10-0,94) w ciągu pierwszych 3 i 7 miesięcy wojny.

W przeciwieństwie do szczepienia przeciwko odrze, szczepienie przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (DTP) wiąże się z negatywnym wpływem na śmiertelność dzieci. Aktualne badania wskazują, że negatywny wpływ DTP może zostać zneutralizowany przez kolejne szczepienie przeciw odrze. Projekt proponowanego badania pozwoli nam sprawdzić, czy negatywny wpływ szczepionki DTP, podawanej w ramach programu EPI w wieku 6, 10 i 14 tygodni, można odwrócić poprzez podanie szczepionki przeciw odrze 4 tygodnie po ostatnie szczepienie DTP w wieku około 4,5 miesiąca.

Niespecyficzne skutki szczepienia są zależne od płci. Dziewczęta odnoszą największe korzyści z korzystnych nieswoistych skutków i najbardziej cierpią z powodu pozornie szkodliwych nieswoistych skutków szczepienia. Niespecyficzne skutki szczepienia przeciwko odrze mogą również wykazywać interakcje z porą roku, przy czym korzystny wpływ szczepienia przeciw odrze jest największy w porze suchej (niepublikowane), co sugeruje, że pewną rolę odgrywają pewne nieznane czynniki immunologiczne. Pora roku ma duży wpływ na zdrowie w Afryce Zachodniej, zarówno zachorowalność, jak i śmiertelność, a także parametry immunologiczne, takie jak nadwrażliwość typu późnego, limfocyty T, rozmiar grasicy i poziom przeciwciał przeciwko odrze, które są związane z porą roku.

Zamierzamy zbadać interakcje płci i pory roku ze szczepieniem przeciwko odrze i zapewnimy, że dane dotyczące zachorowalności i parametrów immunologicznych będą gromadzone zarówno w porze suchej, jak i deszczowej.

Rozkład jazdy:

Badanie rozpoczęło się w lipcu 2003 r., a przy próbie liczącej 5 755 osób i możliwej liczbie 2 000 dzieci rocznie, okres włączenia do badania wyniesie około 3 lat.